Фармакология — СПбГПМУ, Стоматологический факультет
Распределение — это процесс обратимого поступления лекарственного средства (ЛС) из сосудистого русла во вне- и внутриклеточную жидкость, а также в ткани организма. Скорость и характер распределения определяют концентрацию препарата в плазме крови и в тканях-мишенях, что напрямую влияет на начало, интенсивность и продолжительность фармакологического эффекта.
Это гипотетический объём жидкости, который потребовался бы для равномерного распределения всей введённой дозы препарата, чтобы создать концентрацию, равную его концентрации в плазме крови.
> [!formula] Формула кажущегося объёма распределения
>
> * \( D \): введённая доза (мг или мкг)
> * \( C_0 \): исходная концентрация препарата в плазме крови в момент времени, близкий к нулевому (после полного распределения)
Клиническое значение:
> [!simple] Простыми словами: Кажущийся объём распределения — это показатель, насколько интенсивно препарат покидает кровь и уходит в ткани. Чем больше Vd, тем больше препарата находится вне плазмы и тем меньше его концентрация в крови.
Процесс накопления ЛС в отдельных тканях (депо). Выделяют:
Депонирование удлиняет период полувыведения, создаёт эффект "насыщения" и риск отсроченной токсичности (например, кристаллогидрат хлоралгидрата при повторном приёме может высвобождаться из жировой ткани).
---
Гистогематические барьеры — это комплексы биологических мембран и клеточных структур, регулирующих переход веществ между кровью и тканями, защищая тканевой гомеостаз.
Анатомический субстрат: эндотелий капилляров мозга, который отличается плотными межэндотелиальными контактами (tight junctions), отсутствием фенестр. Дополнительно: базальная мембрана, перициты, отростки астроцитов (глиальная оболочка). Функция: защита ЦНС от нейротоксичных веществ и колебаний системного гомеостаза.
Механизмы проникновения:
Клиническое значение:
> [!example] Пример: Леводопа (предшественник дофамина) и карбидопа. Леводопа (L-ДОФА) проникает через ГЭБ с помощью транспортёра L-аминокислот. Карбидопа (ингибитор ДОФА-декарбоксилазы) не проникает через ГЭБ, поэтому блокирует распад леводопы только на периферии, увеличивая её поступление в мозг и снижая периферические побочные эффекты.
Анатомический субстрат: слой трофобласта и эндотелия капилляров плода. В отличие от ГЭБ, плацентарная мембрана имеет фенестры (окна) и менее плотные контакты, что делает её более проницаемой.
Особенности проникновения:
> [!simple] Простыми словами: Правило такое — чем меньше и жирнее молекула, тем лучше она пройдёт к плоду. Большинство лекарств беременной принимает и плод. Исключений из правила "проницаемости плаценты" крайне мало.
Клиническое значение: фармакотерапия у беременных требует оценки тератогенности и фетотоксичности (применяют категории риска FDA — A, B, C, D, X). Даже препараты, плохо проникающие к плоду, могут нарушить плацентарный кровоток (сосудосуживающие — кокаин, эфедрин).
Состав: эндотелий капилляров сетчатки (аналог ГЭБ) + эпителий цилиарного тела + пигментный эпителий радужки + эндотелий трабекулярной сети. Регулирует транспорт в среду глаза (стекловидное тело, внутриглазная жидкость).
Особенности:
Состав: эндотелий капилляров яичка, клетки Сертоли, плотные контакты между ними. Защищает сперматогенный эпителий.
Особенности: проницаемость для ЛС меньше, чем для ГЭБ, что защищает половые клетки от токсинов и части ЛС (например, цитостатики, металлы).
---
> [!critical] Ключевой факт: Главный барьер, ограничивающий действие большинства системных ЛС на ЦНС, — гематоэнцефалический барьер. Проникновение через него возможно в основном для липофильных молекул малого размера в неионизированной форме. Активный эффлюкс (белок P-gp) дополнительно уменьшает концентрацию многих ЛС в мозге. Плацентарный барьер значительно слабее ГЭБ — почти все ЛС проходят к плоду.
---
Итог. Распределение лекарств определяется их физико-химическими свойствами и связью с белками плазмы. Ключевыми гистогематическими барьерами, регулирующими тканевое распределение, являются гематоэнцефалический (ограничивает проникновение в мозг липофильными и неионизированными препаратами), плацентарный (пропускает большинство ЛС) и гематоофтальмический (требующий преимущественно местного введения препаратов).