Фармакокинетика лекарственных средств.

Фармакология — СПбГПМУ, Педиатрический факультет

Введение

Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий временную зависимость концентрации лекарственного средства (ЛС) и его метаболитов в биологических жидкостях и тканях организма. Основная задача фармакокинетики — количественное описание процессов всасывания (абсорбции), распределения, метаболизма (биотрансформации) и выведения (элиминации). Эти процессы объединяются аббревиатурой ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion). Знание фармакокинетики необходимо для выбора оптимального пути введения, режима дозирования, прогнозирования терапевтического эффекта и токсичности.

> [!simple] Простыми словами: фармакокинетика отвечает на вопрос «что организм делает с лекарством» — как быстро и в каком количестве оно всасывается, куда попадает, как изменяется химически и как выводится.

---

Абсорбция (всасывание)

Абсорбция — процесс поступления ЛС из места введения в системный кровоток. Скорость и полнота всасывания зависят от пути введения, физико-химических свойств ЛС и физиологических факторов.

Пути введения

1. Энтеральные (через желудочно-кишечный тракт):

• Пероральный (внутрь) — наиболее распространён, но подвержен пресистемному метаболизму.
• Сублингвальный и буккальный — быстрое всасывание в обход печени.
• Ректальный — частичное избегание печени (около 50% воротной системы).

2. Парентеральные (минуя ЖКТ):

• Внутривенный (в/в) — 100% биодоступность, немедленное поступление.
• Внутримышечный (в/м) и подкожный (п/к) — всасывание зависит от кровотока и растворимости.
• Ингаляционный — быстрая абсорбция через альвеолы.
• Трансдермальный — медленное, контролируемое поступление.

Факторы, влияющие на абсорбцию

• Липофильность — неионизированные липофильные молекулы легче проходят через мембраны.
• Степень ионизации — зависит от pH среды и pKa ЛС (правило Хендерсона-Хассельбаха: слабые кислоты лучше всасываются в кислом желудке, слабые основания — в щелочной среде кишечника).
• Кровоток в месте введения — чем выше, тем быстрее всасывание.
• Площадь всасывающей поверхности — тонкий кишечник > желудок.
• Пресистемный метаболизм («эффект первого прохождения» через печень).

Биодоступность (F)

Биодоступность — доля введённой дозы ЛС, которая достигает системного кровотока в неизменённом виде. Выражается в процентах (от 0 до 100%). Для внутривенного введения F = 100%.

> [!formula] Расчёт биодоступности

>

> AUC (Area Under Curve) — площадь под кривой «концентрация–время»; отражает общее количество ЛС в системном кровотоке за время наблюдения.

> [!example] Пример: пероральная биодоступность пропранолола (бета-блокатор) составляет всего 20–30% из-за интенсивного пресистемного метаболизма, тогда как для дигоксина (сердечный гликозид) — 60–80%.

---

Распределение

Распределение — процесс перемещения ЛС из крови в ткани и органы. Характеризуется кажущимся объёмом распределения (Vd).

Кажущийся объём распределения (Vd)

Vd — гипотетический объём жидкости, в котором нужно распределить всю дозу ЛС, чтобы получить концентрацию, равную концентрации в плазме.

> [!formula] Расчёт Vd

>

> D — доза (мг), C₀ — начальная концентрация в плазме (мг/л).

• Низкий Vd (≈ 3–5 л) — ЛС остаётся в плазме (например, гепарин, варфарин).
• Средний Vd (≈ 15–30 л) — распределение во внеклеточную жидкость (аминогликозиды).
• Высокий Vd (> 100 л) — активное накопление в тканях (трициклические антидепрессанты, дигоксин).

> [!simple] Простыми словами: Vd показывает, «разбавляется» ли лекарство только в крови или уходит в жир, мышцы, органы. Чем выше Vd, тем дольше ЛС остаётся в организме.

Связывание с белками плазмы

Многие ЛС обратимо связываются с альбумином, α₁-кислым гликопротеином и липопротеинами. Только свободная (несвязанная) фракция фармакологически активна, подвергается метаболизму и выведению. Высокое связывание (> 90%) увеличивает длительность действия и создаёт риск конкурентного вытеснения (например, фенитоин + варфарин).

Барьеры

• Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — ограничивает проникновение полярных и крупных молекул; липофильные ЛС (например, диазепам) проходят хорошо.
• Плацентарный барьер — проницаем для большинства ЛС, особенно липофильных (важно при беременности).

---

Метаболизм (биотрансформация)

Метаболизм — ферментативная модификация ЛС с образованием более полярных (водорастворимых) метаболитов, облегчающих выведение. Протекает преимущественно в печени, также в почках, лёгких, кишечнике. Делится на две фазы.

Фаза I (несинтетические реакции)

Окисление, восстановление, гидролиз. Вводит или обнажает функциональные группы (-OH, -NH₂, -COOH). Ферменты: цитохромы P450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и др.). Может приводить к:

• Инактивации (большинство ЛС);
• Активации пролекарств (кодеин → морфин, эналаприл → эналаприлат);
• Образованию токсичных метаболитов (парацетамол → NAPQI, токсичен для печени).

Фаза II (конъюгация)

Присоединение эндогенных молекул (глюкуроновая кислота, сульфат, глицин, глутатион, ацетильная, метильная группы). Результат — ещё более полярные, легко выводимые конъюгаты.

Пресистемный метаболизм (эффект первого прохождения)

Происходит при пероральном введении в стенке кишечника и печени до попадания в системный кровоток. Снижает биодоступность. Например, нитроглицерин полностью инактивируется при первом прохождении, поэтому применяется сублингвально или трансдермально.

> [!example] Пример метаболизма: диазепам (валиум) деметилируется в печени CYP2C19 и CYP3A4 до активного метаболита дезметилдиазепама (нордиазепам), затем конъюгируется и выводится.

---

Выведение (элиминация)

Выведение — удаление ЛС и его метаболитов из организма. Основные пути:

1. Почки (экскреция с мочой) — главный путь для нелетучих водорастворимых веществ.

• Клубочковая фильтрация — только свободная фракция (фильтруются низкомолекулярные, не связанные с белками).
• Канальцевая секреция — активный транспорт (например, пенициллин выводится путем секреции).
• Канальцевая реабсорбция — обратное всасывание, зависит от pH мочи (ионизация).

2. Печень (экскреция с жёлчью) — для крупных полярных конъюгатов. Часть жёлчных метаболитов может вновь всасываться в кишечнике (энтерогепатическая циркуляция) и задерживаться в организме (дигоксин, пероральные контрацептивы).

3. Лёгкие — для летучих веществ (газообразные анестетики, этанол).

4. Другие пути — слюна, пот, грудное молоко (небольшая роль, важна для риска передачи ЛС ребёнку).

Клиренс (Cl)

Клиренс — объём биологической жидкости (обычно плазмы), полностью очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин или л/ч). Отражает эффективность органов элиминации.

> [!formula] Общий клиренс

>

Период полувыведения (T₁/₂)

T₁/₂ — время, за которое концентрация ЛС в плазме снижается вдвое. Зависит от Vd и Cl:

> [!formula]

>

Клиническое значение:

• Определяет интервал дозирования.
• Через 4–5 T₁/₂ достигается равновесная концентрация (steady state) при регулярном введении.
• При нарушении функции почек/печени T₁/₂ увеличивается, требуется коррекция дозы.

> [!example] Пример: дигоксин (T₁/₂ ≈ 36–48 ч) вводят 1 раз в сутки; для тиопентала (T₁/₂ ≈ 3–8 ч) после однократного болюса эффект длится 10–20 минут из-за перераспределения, а не элиминации.

---

Фармакокинетические модели

• Однокамерная модель — организм рассматривается как единая камера с мгновенным равномерным распределением. Применима для ЛС с быстрым распределением (аминогликозиды).
• Двухкамерная модель — выделяют центральную (кровь, хорошо перфузируемые органы) и периферическую (жир, мышечная ткань) камеры. Характерна для липофильных ЛС (пропофол, диазепам).
• Нелинейная (Михаэлиса-Ментен) кинетика — при насыщении метаболических ферментов скорость элиминации становится постоянной, T₁/₂ зависит от дозы (фенитоин, этанол, аспирин в высоких дозах).

---

> [!critical] Ключевой факт: Период полувыведения (T₁/₂) является интегральным показателем, который объединяет объём распределения и клиренс. Именно он определяет частоту приёма ЛС и время достижения равновесной концентрации. При изменении функции органов элиминации (печени, почек) T₁/₂ меняется, что требует коррекции дозирования.

---

Итог. Фармакокинетика описывает четыре последовательных процесса — всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Длительность и интенсивность действия ЛС зависят от его биодоступности, объёма распределения, степени связывания с белками, активности печёночных ферментов и функции почек. Количественные параметры (AUC, Vd, Cl, T₁/₂) являются основой для индивидуального выбора режима дозирования.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Фармакологии