Этиология опухолей. Канцерогены, виды. Теории канцерогенеза. Факторы риска

Патологическая анатомия, патологическая анатомия головы и шеи — ПСБГПМУ, Стоматология

Этиология опухолей. Определение и общие принципы

Этиология опухолей — учение о причинах и условиях возникновения новообразований. Современная патологическая анатомия рассматривает опухолевый рост как полиэтиологичный процесс, в котором ведущую роль играют канцерогены — агенты внешней или внутренней среды, способные индуцировать злокачественную трансформацию клетки.

Ни один известный канцероген не обладает универсальностью: его действие зависит от дозы, времени экспозиции, генетической предрасположенности и состояния иммунной системы. Канцерогенез реализуется через повреждение генома клетки с последующей активацией протоонкогенов и инактивацией генов-супрессоров опухолей.

> [!simple] Простыми словами:

> Опухоль не возникает "из ниоткуда". Чтобы нормальная клетка превратилась в раковую, на неё должен подействовать повреждающий фактор (канцероген), который вызовет поломку в ДНК. Поломка либо накапливается в течение долгого времени, либо происходит однократно, но в критическом гене.

---

Канцерогены и их классификация

По происхождению и природе канцерогены делят на три основные группы: химические, физические и биологические.

Химические канцерогены

Представляют собой органические и неорганические соединения, вызывающие мутации. Классифицируются по механизму действия на:

• Прямые канцерогены — активны без метаболической активации (например, алкилирующие цитостатики, некоторые эпоксиды).
• Непрямые канцерогены — требуют превращения в активные метаболиты в организме (проканцерогены). Большинство канцерогенов относится к этой группе.

Основные представители:

• Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) — бензпирен, дибензантрацен (содержатся в табачном дыме, выхлопных газах, копчёных продуктах).
• Ароматические амины (бензидин, 2-нафтиламин) — вызывают рак мочевого пузыря.
• Нитрозамины — образуются из нитритов и аминов в желудке, обладают высокой канцерогенностью для печени, лёгких, желудка.
• Афлатоксины (продукты плесневых грибов Aspergillus) — мощные гепатоканцерогены.
• Асбест (минеральные волокна) — вызывает мезотелиому плевры и бронхогенный рак.
• Мышьяк, хром, никель, кадмий — неорганические соединения, индуцирующие рак кожи, лёгких, полости носа.

Стадии химического канцерогенеза:

1. Поступление в организм и метаболическая активация (чаще в гепатоцитах через цитохром P450).

2. Образование электрофильных метаболитов, способных связываться с ДНК.

3. Образование аддуктов ДНК → мутации (если не происходит репарация).

4. Фиксация мутации при делении клетки.

> [!example] Пример:

> Бензпирен, попадая в лёгкие с табачным дымом, окисляется до бензпирен-диол-эпоксида, который образует аддукты с гуанином. Если не удаляется системой репарации, возникает транзиция G→T в кодоне 12 протоонкогена _KRAS_, что запускает каскад онкогенной трансформации.

Физические канцерогены

Основные виды:

• Ионизирующее излучение (рентгеновское, γ-излучение, α- и β-частицы). Механизм: разрывы цепей ДНК, образование свободных радикалов, хромосомные аберрации. Классические примеры: рак кожи у первых радиологов, лейкозы у переживших атомную бомбардировку, рак щитовидной железы после аварии на ЧАЭС.
• Ультрафиолетовое излучение (УФ-В, 280–320 нм). Вызывает образование димеров тимина в ДНК; при нарушении репарации (пигментная ксеродерма) — множественные раки кожи.
• Механические факторы (хроническая травма, инородные тела). Роль вторичная — стимулирует пролиферацию на фоне действия других канцерогенов (например, рак на месте рубца после ожога).

Биологические канцерогены

Вирусы, реже — бактерии и паразиты, способные интегрироваться в геном или выделять канцерогенные метаболиты.

Онкогенные вирусы:

• Вирусы папилломы человека (типы 16, 18, 31, 33) — индуцируют рак шейки матки, полости рта, ануса; кодируют белки Е6 (инактивирует р53) и Е7 (инактивирует Rb).
• Вирус гепатита В и С — ведущая причина гепатоцеллюлярной карциномы; механизм — хроническое воспаление → цирроз → мутации (плюс вирусный белок HBx нарушает апоптоз).
• Вирус Эпштейна — Барр — ассоциирован с лимфомой Беркитта (африканский вариант), назофарингеальной карциномой, лимфомой у иммуносупрессированных.
• HTLV-1 (Т-лимфотропный вирус) — вызывает Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых.
• Вирус герпеса 8-го типа (HHV-8) — саркома Капоши.

Бактерии:

• _Helicobacter pylori_ — хронический гастрит → рак желудка (особенно некардиального отдела, аденокарцинома кишечного типа); также MALT-лимфома желудка.

Паразиты:

• _Schistosoma haematobium_ — хронический цистит → плоскоклеточный рак мочевого пузыря.
• _Opisthorchis viverrini_ и _Clonorchis sinensis_ — холангиокарцинома.

> [!simple] Простыми словами:

> Канцерогены — это "вредители", которые ломают ДНК. Химические вредители (бензол, афлатоксин) действуют как яды, физические (радиация, ультрафиолет) — как микровзрывы внутри клетки, биологические (вирусы) — как хакеры, встраивающие свои команды в геном клетки.

---

Теории канцерогенеза

Мутационная (генетическая) теория

Классическая модель: рак возникает вследствие накопления необратимых мутаций в определённых генах (онкогенах и генах-супрессорах). Каждая мутация даёт селективное преимущество клетке (автономный рост, резистентность к апоптозу). Подтверждается: клональная природа опухолей, наличие мутаций в раковых клетках, наследуемые онкосиндромы (например, наследственный рак молочной железы с мутацией BRCA1).

Ключевые гены-мишени:

• Протоонкогены (например, _RAS_, _MYC_, _EGFR_) — при активации превращаются в онкогены.
• Гены-супрессоры (_TP53_, _RB1_, _APC_) — при инактивации теряют тормозящий контроль.
• Гены репарации ДНК (_MSH2_, _MLH1_) — их мутация ведёт к фенотипу "мутатор".

Эпигенетическая теория

Опухолевая трансформация может наступать без первичных изменений последовательности ДНК — за счёт нарушений эпигенетической регуляции:

• Метилирование ДНК (гиперметилирование промоторов генов-супрессоров → их "выключение").
• Модификация гистонов (ацетилирование/деацетилирование).
• МикроРНК (дисрегуляция экспрессии).

Современная точка зрения: эпигенетические и мутационные механизмы комплементарны. Эпигенетические изменения могут быть первыми (например, сайленсинг гена _MLH1_ при раке толстой кишки), после чего наступают мутации.

Вирусно-генетическая теория (Л.А. Зильбер, 1940-е гг.)

Вирусы могут встраивать свой геном в ДНК клетки-хозяина, принося вирусные онкогены (например, v-src, v-myc). Вирусные белки, не являясь прямыми онкогенами, способны взаимодействовать с клеточными регуляторами (Е6/Е7 ВПЧ — с р53 и Rb). Важно: не все инфицированные заболевают раком; требуется дополнительная мутация или иммунодефицит.

Теория онкогенов и антионкогенов (современная синтетическая)

Интегрирует все предшествующие представления:

• Протоонкогены — нормальные гены, контролирующие рост и деление (факторы роста, рецепторы, киназы, транскрипционные факторы). При мутации или амплификации становятся активными онкогенами.
• Антионкогены (опухолевые супрессоры) — тормозят деление (р53, Rb, BRCA1/2). Для инактивации необходима потеря обеих аллелей (гипотеза Кнудсона, "два удара").

Модель Кнудсона (на примере ретинобластомы):

1-й "удар" — мутация в одной аллели гена _RB1_ (наследуется или происходит соматически).

2-й "удар" — потеря второй аллели в соматической клетке → полная инактивация супрессора → развитие опухоли.

Многостадийная модель канцерогенеза (инициация — промоция — прогрессия)

• Инициация — необратимое повреждение ДНК (мутация) в стволовой или коммитированной клетке. Инициированная клетка не проявляет злокачественности, но становится потенциально опасной.
• Промоция — стимуляция деления инициированных клеток неканцерогенными агентами (промоторами). Промоторы сами не вызывают мутаций, но создают клоновый рост; обратимы на этой стадии (например, эстрогены при раке молочной железы, диоксины, хроническое воспаление).
• Прогрессия — дальнейшее накопление мутаций, потеря дифференцировки, инвазия, метастазирование; стадия необратима.

> [!example] Пример многостадийности:

> Рак толстой кишки (аденома-карцинома): инициация — мутация гена _APC_ → аденома; промоция — гиперпролиферация на фоне диеты, воспаления; прогрессия — мутации _KRAS_, _TP53_, делеция 18q → карцинома.

---

Факторы риска опухолевого роста

Факторы риска делятся на экзогенные (внешние) и эндогенные (внутренние). Они не являются непосредственными канцерогенами, но увеличивают вероятность воздействия канцерогенов или снижают противоопухолевую защиту.

Экзогенные факторы

• Курение (включая вейпы) — ведущий фактор рака лёгкого, полости рта, гортани, пищевода, мочевого пузыря, поджелудочной железы. Табачный дым содержит не менее 60 канцерогенов.
• Алиментарные факторы:
• Избыточное потребление красного мяса и переработанных мясных продуктов (колбасы, бекон) — риск колоректального рака (связано с нитрозаминами и гемовым железом).
• Ожирение (избыток висцерального жира) — адипокины, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) стимулируют пролиферацию. Повышен риск рака эндометрия, молочной железы (в постменопаузе), толстой кишки, почек, печени.
• Алкоголь (этиловый спирт) — метаболизируется до ацетальдегида (алкилирует ДНК). Доказана связь с раком полости рта, гортани, пищевода, печени, молочной железы.
• Низкое потребление клетчатки, дефицит фолата, витамина D.
• Профессиональные вредности (контакт с химическими канцерогенами на производстве: каменноугольная смола, бензол, винилхлорид, асбест, хром).
• Инфекционные агенты (описаны выше).
• Ультрафиолетовое и ионизирующее излучение (солнечная инсоляция, медицинские процедуры, радиационный фон).
• Загрязнение окружающей среды (ПАУ, тяжёлые металлы, эндокринные дисрапторы).

Эндогенные факторы

• Генетическая предрасположенность:
• Наследственные мутации в генах-супрессорах (семейный аденоматозный полипоз — мутация _APC_, синдром Ли-Фраумени — _TP53_, наследственный рак молочной железы и яичников — _BRCA1/2_).
• Полиморфизмы генов метаболизма ксенобиотиков (GST, NAT2) — разная способность обезвреживать канцерогены.
• Гормональный статус:
• Высокий уровень эстрогенов (раннее менархе, поздняя менопауза, ожирение) — рак эндометрия, молочной железы.
• Длительная заместительная гормональная терапия.
• Иммунная дисфункция (первичные и вторичные иммунодефициты, трансплантация с иммуносупрессией — повышение частоты лимфом, саркомы Капоши, рака кожи).
• Хроническое воспаление (продукция активных форм кислорода, цитокинов, факторов роста). Примеры: язвенный колит → колоректальный рак, гепатит → гепатоцеллюлярный рак, гастрит с _H. pylori_ → рак желудка.
• Возраст — кумуляция мутаций, снижение репарации, ослабление иммунного надзора. Большинство раков регистрируется после 60 лет.
• Нарушение репарации ДНК (генетически обусловленные синдромы: пигментная ксеродерма, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия).

> [!critical] Ключевой факт:

> Более 90% злокачественных опухолей имеют экзогенную этиологию. Это означает, что большинство случаев рака в популяции потенциально можно предотвратить, устраняя или снижая воздействие канцерогенов — в первую очередь, курения, алкоголя, ожирения, хронических инфекций (ВПЧ, _H. pylori_, гепатиты).

---

Итог. Этиология опухолей складывается из воздействия химических, физических и биологических канцерогенов, реализующегося через многостадийный процесс инициации-промоции-прогрессии. Современная модель канцерогенеза объединяет мутационные и эпигенетические механизмы с ключевой ролью онкогенов и опухолевых супрессоров. Факторы риска (экзогенные и эндогенные) либо увеличивают экспозицию к канцерогенам, либо ослабляют защитные системы организма, что в совокупности ведет к злокачественной трансформации.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Патологической анатомии, патологической анатомии головы и шеи