Факторы, влияющие на распределение ЛС: связь с белками плазмы крови. Значение связывания с белками для

Клиническая фармакология — ПСБГПМУ, Педиатрия

Роль связывания с белками плазмы в распределении лекарственных средств

Основные понятия связывания с белками плазмы

Связывание с белками плазмы крови — это обратимый процесс образования комплексов между молекулами лекарственного средства (ЛС) и транспортными белками плазмы. Данное взаимодействие является одним из ключевых факторов, определяющих объём распределения и фармакокинетику ЛС.

Основные белки-переносчики:

• Альбумин — основной белок (≈35–50 г/л), связывает преимущественно кислые и нейтральные ЛС (варфарин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), фенитоин) за счёт гидрофобных и электростатических взаимодействий.
• α₁-Кислый гликопротеин (орозомукоид) — белок острой фазы, связывает основные ЛС (лидокаин, пропранолол, хинидин, некоторые антипсихотики). Его уровень повышается при воспалении, стрессе.
• Липопротеины — участвуют в транспорте липофильных ЛС (циклоспорин, такролимус).
• Глобулины — переносят гормоны (тироксин-связывающий глобулин, кортикостероид-связывающий глобулин).

> [!simple] Простыми словами:

> Большинство лекарств в крови не «плавают» в одиночку, а прикрепляются к белкам, как пассажиры к транспортным молекулам. Прикреплённая часть лекарства временно «запаркована» и не действует, а откреплённая — свободно работает.

Равновесие между связанной и свободной фракцией

Процесс подчиняется закону действующих масс:

> [!formula] Связывание ЛС с белком

>

> Где:

• — концентрация комплекса,
• — концентрация свободной (несвязанной) фракции,
• — концентрация свободных центров связывания.

Ключевой показатель — фракция свободного ЛС ():

В норме для высокосвязывающихся ЛС (например, диазепам, варфарин) составляет 1–5%, для низкосвязывающихся (амикацин, литий) > 50%.

Фармакологическое значение связывания с белками

Активность только свободной фракции

Только свободная (несвязанная) фракция ЛС способна:

• проникать через биологические мембраны к месту действия (рецептор, ионный канал, фермент);
• метаболизироваться (прежде всего в печени);
• выводиться (клубочковая фильтрация, активная секреция).

Связанная фракция выступает в роли резервуара (депо) — при снижении концентрации свободного ЛС (за счёт метаболизма или выведения) комплекс диссоциирует, восстанавливая равновесие. Таким образом, высокая степень связывания удлиняет период полувыведения и сглаживает пики концентрации.

> [!example] Пример:

> Варфарин (связывание > 99% с альбумином). При совместном приёме с НПВС (например, ибупрофеном) происходит конкуренция за центры связывания, что вытесняет варфарин в свободную фракцию. Даже небольшое увеличение (с 1% до 3%) может удвоить концентрацию активного варфарина, резко повысив риск кровотечения.

Факторы, изменяющие связывание

| Фактор | Механизм | Клинический пример |

|--------|----------|-------------------|

| Конкуренция за связывание | Два ЛС с высоким сродством к одному белку вытесняют друг друга | Фенитоин + вальпроевая кислота, сульфаниламиды + варфарин |

| Гипоальбуминемия (печеночная недостаточность, нефротический синдром, ожоги) | Уменьшение количества центров связывания → рост | У пациентов с циррозом печени фракция свободного диазепама может возрасти в 2 раза |

| Воспаление (повышение α₁-кислого гликопротеина) | Увеличение связывания основных ЛС | При ревматоидном артрите свободная фракция пропранолола снижается, что может потребовать увеличения дозы |

| Уремия | Накопление эндогенных субстратов, изменяющих структуру альбумина | Снижение связывания фенитоина при хронической почечной недостаточности |

| Возраст (новорожденные, пожилые) | Физиологическая гипоальбуминемия, снижение сродства белков | У новорожденных свободная фракция диазепама выше, что увеличивает риск седации |

| Генетические варианты белков | Изменение аффинности связывания (альбумин, глобулины) | Редкие мутации альбумина (аналбуминемия) – повышение для многих ЛС |

Фармакологическая активность связанной и несвязанной фракции

• Связанная фракция — фармакологически неактивна (не может взаимодействовать с рецептором). Однако она выполняет важные функции: ограничивает пиковые концентрации, обеспечивает пролонгированное действие, предотвращает токсическое воздействие на ткани.
• Свободная фракция — фармакологически активна. Именно её концентрация () коррелирует с клиническим эффектом и токсичностью, а не общая концентрация ().

Клиническое следствие: у пациентов с гипоальбуминемией концентрация может быть низкой, но — в пределах нормы или даже повышена. При терапевтическом лекарственном мониторинге оценка общей концентрации без учёта связывания может вводить в заблуждение.

Практическое значение для дозирования

• ЛС с высокой степенью связывания (> 90%) чувствительны к изменениям связывания – даже небольшое снижение белка или конкуренция могут существенно изменить эффект.
• При полипрагмазии у тяжелых пациентов (с гипоальбуминемией) требуется титрация дозы под контролем клинических эффектов (а не только концентрации в плазме).
• Для ЛС с узким терапевтическим индексом (варфарин, фенитоин, теофиллин) нарушение связывания представляет особый риск.

> [!critical] Ключевой факт:

> Только свободная (несвязанная) фракция лекарственного средства обладает фармакологической активностью. Связанная фракция является неактивным резервуаром. Любые изменения в степени связывания (вызванные конкуренцией, гипоальбуминемией, уремией) прямо изменяют концентрацию активной фракции и, следовательно, клинический ответ — независимо от общей концентрации ЛС.

---

Итог. Связывание с белками плазмы — обратимый процесс, определяющий распределение ЛС. Активность проявляет только свободная фракция, тогда как связанная служит депо. Изменения связывания (конкуренция, патологические состояния) требуют коррекции дозировки, особенно для высокосвязывающихся препаратов с узким терапевтическим диапазоном.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Клинической фармакологии