Особенности всасывания и биодоступности ЛС при различных путях введения: пероральном, интраназальном,
Клиническая фармакология — ПСБГПМУ, Педиатрия
Всасывание и биодоступность: общие принципы
Всасывание (абсорбция) — процесс поступления лекарственного средства (ЛС) из места введения в системный кровоток. Биодоступность (F) — доля введённой дозы ЛС, которая достигает системного кровотока в неизменённом виде. Ключевым фактором, различающим пути введения, является пресистемный метаболизм (эффект первого прохождения — через печень или стенку кишечника), а также физико-химические барьеры (pH, толщина эпителия, площадь всасывающей поверхности, кровоснабжение).
> [!simple] Простыми словами: Биодоступность — это сколько лекарства "доживает" до крови после введения. Если таблетка распалась в желудке, часть её разрушила кислота, часть переработала печень — до крови доходит меньше. Если уколоть в вену — доходит всё (100%).
> [!formula] Расчёт биодоступности
>
> где AUC — площадь под кривой «концентрация-время». Биодоступность при внутривенном введении принимается за 100%.
---
Пути введения и их особенности
1. Пероральное введение (per os)
Механизм всасывания:
- Пассивная диффузия через липидную мембрану энтероцитов (для неионизированных липофильных молекул).
- Облегчённая диффузия и активный транспорт (для аналогов природных субстратов, например, леводопа — через транспортёр L-аминокислот).
Факторы, влияющие на всасывание:
- pH желудка и тонкой кишки: кислая среда желудка (pH 1-3) способствует всасыванию слабых кислот (ацетилсалициловая кислота, варфарин); щелочная среда 12-перстной кишки (pH 6-8) — слабых оснований (лидокаин, амитриптилин).
- Время транзита: задержка в желудке (еда, антихолинергики) замедляет всасывание.
- Приём пищи: может снижать (тетрациклины с кальцием) или повышать (липофильные ЛС с жирной пищей) биодоступность.
- Метаболизм в энтероцитах (цитохром P450 3A4, 2C9) и эффект первого прохождения через печень — главная причина снижения биодоступности. Например, F нитроглицерина < 1%.
Скорость и биодоступность:
- Начало действия: 30-90 мин.
- F: вариабельна, обычно 30-90%. Для многих ЛС (пропранолол, верапамил) — 10-30% из-за пресистемного метаболизма.
> [!example] Пример: Нифедипин короткого действия (в капсулах) всасывается быстро, но из-за метаболизма в печени F = 45-70%. Приём с грейпфрутовым соком ингибирует CYP3A4, что может повысить концентрацию в 2-3 раза — риск гипотензии.
Пероральные системы с контролируемым высвобождением
Цель: поддержание постоянной концентрации ЛС в плазме, снижение частоты приёма, уменьшение пиковых (токсических) концентраций.
ипы:
- Матричные системы (Depot): ЛС равномерно диспергировано в нерастворимой матрице (этилцеллюлоза). Высвобождение путём вымывания через поры. Профиль — кинетика 1-го порядка (пропорционально остаточной массе).
- Резервуарные системы (Osmotic Pump, Oros): ядро с ЛС и осмотическим агентом, покрытое полупроницаемой мембраной. Вода входит внутрь, выталкивает ЛС через лазерное отверстие. Профиль — кинетика нулевого порядка (постоянная скорость). Пример: нифедипин (Procardia XL).
- Системы pH-зависимые (Enteric-coated): покрытие (полимеры, растворимые в щелочной среде кишечника) защищает ЛС от желудочного сока (или защищает желудок от ЛС). Пример: омепразол — высвобождается только в тонкой кишке.
---
2. Интраназальное введение
Механизм всасывания:
- Проникновение через однослойный дыхательный эпителий (богатая васкуляризация) и выводящие протоки обонятельной области.
- Обход желудочно-кишечного тракта и эффекта первого прохождения — биодоступность выше, чем при приёме внутрь.
Факторы:
- Объём введения: ограничен (0,1-0,15 мл на ноздрю), избыток — стекание в носоглотку и заглатывание (теряется преимущество).
- Состояние слизистой: отёк (ринит) снижает всасывание.
- Липофильность ЛС: для пассивной диффузии необходима (десмопрессин — пептид, всасывается благодаря малому размеру и специальному дизайну).
Скорость и биодоступность:
- Начало действия: 5-15 мин (сопоставимо с внутривенным введением для некоторых средств).
- F: от 10% до 60-80% (для липофильных ЛС — буторфанол, мидазолам) значительно выше, чем пероральная.
> [!critical] Ключевой факт: Интраназальное введение — один из самых быстрых способов доставки ЛС в ЦНС (через обонятельный и тройничный нервы) и системный кровоток, минуя гематоэнцефалический барьер и печень.
> [!example] Пример: Назальный спрей с суматриптаном (для купирования мигрени) действует через 15-30 мин, F = 60-70% (против 15% при приёме внутрь из-за метаболизма).
---
3. Трансбуккальное введение (щёчный / сублингвальный приём)
Механизм всасывания:
- Проникновение через неороговевший многослойный плоский эпителий щеки или дна полости рта (толщина 40-50 мкм).
- Обильное кровоснабжение (лицевая артерия, венозный отток — в верхнюю полую вену, минуя воротную вену печени).
Факторы:
- Липофильность: липофильные ЛС всасываются быстрее.
- Буферная ёмкость слюны: pH слюны около 6,8-7,4 щелочной — усиливает всасывание слабых оснований.
- Контроль высвобождения: щечные накладки (Patches, Buccal Tablets) — матричные системы, фиксируются на 5-12 ч.
Скорость и биодоступность:
- Начало действия: 2-5 мин (сублингвально), 10-30 мин (щечно).
- F: от 30% до 90-100% (при обходе пресистемного метаболизма). Для нитроглицерина — F ~ 40% (частично проглатывается и метаболизируется).
> [!example] Пример: Сублингвальный нитроглицерин — золотой стандарт при стенокардии: быстрое начало, высокая F.
> [!critical] Ключевой факт: Сублингвальный и буккальный пути позволяют доставить ЛС в системный кровоток, минуя печень (обход эффекта первого прохождения), что даёт высокую биодоступность и быстрое начало действия, особенно для ЛС с высоким пресистемным метаболизмом (нитраты, эрготамин, буторфанол).
---
4. Ректальное введение
Механизм всасывания:
- Всасывание через слизистую прямой кишки (тонкий липидный слой, богатая венозная сеть).
- Особенность кровотока: нижние и средние геморроидальные вены дренируются в нижнюю полую вену (минует печень). Верхняя геморроидальная вена — в воротную вену (проходит через печень). ЛС, задерживающиеся в верхнем отделе ампулы, частично метаболизируются.
Факторы:
- Объём введения: небольшие объёмы (свечи 2-3 г) — точечный контакт. Клизмы — большее покрытие, но риск стекания.
- pH в месте введения: слабокислый (pH 7-8), хорош для слабых кислот.
- Температура плавления основы: для свечей (витепсол, масло какао) должна плавиться при температуре тела.
Скорость и биодоступность:
- Начало действия: 20-40 мин (варьирует).
- F: от 20% до 80%. Для ЛС с высоким пресистемным метаболизмом (пропранолол) F выше (40-60%), чем перорально (10-30%). Для лидокаина — F ~ 80%.
> [!example] Пример: Ректальные свечи с парацетамолом (детская форма). F у взрослых ~ 80-90% (выше, чем при приёме внутрь — 65-80% из-за меньшего пресистемного метаболизма). Для новорожденных — путь предпочтительнее из-за рвоты/лабильного глотания.
---
5. Ингаляционное введение
Механизм всасывания:
- Проникновение через альвеолярный эпителий (огромная площадь — 70-100 м², толщина 0,1-0,2 мкм) и эндотелий капилляров.
- Для газов и летучих жидкостей — быстрая пассивная диффузия по градиенту концентрации. Для аэрозолей — осаждение в зависимости от размера частиц.
Факторы:
- Размер частиц: < 2 мкм — аэрозоль достигает альвеол (системное действие — анестетики, инсулин).
- Коэффициент растворимости в крови (λ): для газов (λ низкий) — быстрое равновесие с мозгом (фторотан). Для водорастворимых (λ высокий) — медленное вымывание.
- Вентиляция лёгких: увеличение — ускорение всасывания.
Скорость и биодоступность:
- Начало действия: секунды — минуты (газы — 30 сек, аэрозоли 3-5 мин).
- F: для системного действия — 60-90% (особенно для бронходилататоров — 10-20%, остальное оседает в ротовой полости и проглатывается). Для газообразных анестетиков — практически 100%.
> [!critical] Ключевой факт: Ингаляционный путь — самый быстрый путь доставки в кровь (минуты, а не часы, как при приёме внутрь). Площадь альвеол огромна, а диффузионный барьер ничтожен.
> [!example] Пример: Агонист β₂-адренорецепторов (сальбутамол) из ингалятора действует через 5-15 мин локально. При попадании в лёгкие — системная биодоступность мала (10-20%), что обеспечивает минимальное системное действие.
---
6. Внутримышечное введение (в/м)
Механизм всасывания:
- Диффузия через интерстициальную жидкость и эндотелий капилляров мышечной ткани (богатое кровоснабжение).
- Абсорбция зависит от кровотока в области инъекции (дельтовидная мышца > ягодичная > бедро).
Факторы:
- Водорастворимость / липофильность: водные растворы всасываются быстро (за 10-30 мин). Масляные растворы и депо-формы (суспензии) — медленно (часы — сутки), за счёт медленного растворения кристаллов в ткани.
- pH ЛС: в кислой среде (pH 4-6) для слабых оснований — может выпадать в осадок (боль, некроз). Нейтральные растворы — оптимальны.
- Объём инъекции: до 5 мл (ягодица), до 2 мл (дельтовидная). Избыток расслаивается в фасциальных пространствах.
Скорость и биодоступность:
- Начало действия: 15-30 мин (водные растворы).
- F: для большинства водорастворимых ЛС — 90-100% (минует печень) — почти полная биодоступность.
> [!critical] Ключевой факт: Внутримышечное введение обеспечивает почти полную биодоступность (F ~ 100%) для водорастворимых ЛС, но скорость «входа» зависит от кровоснабжения места инъекции — дельтовидная мышца всасывает быстрее, чем ягодичная.
---
7. Трансдермальное введение
Механизм всасывания:
- Проникновение через роговой слой эпидермиса (барьер из белков и липидов, толщина 10-40 мкм). Только липофильные ЛС с низкой молекулярной массой (< 500 Да) и высокой липофильностью (logP 1-3) способны преодолеть его.
- Всасывание через hair follicles (волосяные фолликулы) и потовые железы — дополнительные ворота.
Факторы:
- Толщина и целостность кожи: на ладонях и подошвах — низкая проницаемость; на шее, за ушами — высокая.
- Гидратация рогового слоя: влажная кожа — в 5-10 раз лучше всасывает.
- Удлинение пути (reservoir): ЛС может депонироваться в роговом слое (до 4-6 ч), после чего медленно выходит в кровь.
Системы с контролируемым высвобождением (трансдермальные пластыри):
- Резервуарный тип: жидкий резервуар с ЛС, мембрана с порами заданного размера (контролируемая скорость 0-го порядка). Пример: никотиновый пластырь (Nicoderm), скополаминовый пластырь (Transderm Scōp).
- Матричный тип: ЛС растворено/диспергировано в адгезивном полимерном слое. Скорость регулируется толщиной матрицы и диффузией. Пример: эстрогеновый пластырь (Climara).
- Многослойные/ощутимые системы: где ЛС наносится слоем с адгезивом на двух сторонах и имеет дополнительный слой для гидрогелевой базы. Пример: экстало (lidocaine + tetracaine).
Скорость и биодоступность:
- Начало действия: задержка 30–180 мин (Lag-time).
- F: от 10% (для высокомолекулярных, например, инсулин) до 50-90% (для нитроглицерина — до 30% на единицу поверхности, но сам пластырь имеет малую площадь). Кумулятивная доза за 24 ч (F) — до 90% для липофильных ЛС.
> [!example] Пример: Трансдермальный нитроглицерин — резервуарный пластырь, высвобождающий 0,2-0,8 мг/ч. Для предупреждения привыкания (толерантности) — назначают в ночное время (12-часовой период без пластыря).
---
Ключевое
> [!critical] Ключевой факт: Главный критерий выбора пути введения — это скорость и полнота преодоления пресистемного метаболизма (печень). Путь введения определяет биодоступность: внутривенный (100%) > внутримышечный ~ ингаляционный > суб/трансбуккальный >> ректальный > интраназальный > пероральный. Пероральные и трансдермальные формы с контролем скорости (нулевой порядок) решают проблему «пик-трог» за счёт эндоосмотического насоса, что снижает токсичность и повышает комплаентность.
---
Итог. Особенности всасывания и биодоступности при различных путях введения определяются прежде всего обходом или преодолением барьеров (желудочно-кишечный тракт, печень, кожа, лёгкие). Системы с контролируемым высвобождением (пероральные матричные и трансдермальные) обеспечивают постоянную скорость (нулевой порядок), что поддерживает стабильную концентрацию ЛС в плазме без пиков и спадов.
Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Клинической фармакологии