Фармакология — ПСБГПМУ, Педиатрия
Местные анестетики делят на две основные группы по химической структуре промежуточной связи: сложные эфиры и амиды.
Эфиры гидролизуются эстеразами плазмы и тканей, поэтому имеют короткую длительность действия и высокий риск аллергических реакций (метаболит — парааминобензойная кислота, ПАБК).
Амиды метаболизируются в печени (система цитохрома P450), обладают большей длительностью действия и значительно меньшим аллергенным потенциалом.
> [!simple] Простыми словами: Эфиры быстро разрушаются в крови — действуют недолго, но часто вызывают аллергию. Амиды расщепляются в печени — работают дольше и редко дают аллергию.
> [!critical] Ключевой факт: Аллергия на местные анестетики почти всегда связана с эфирами (особенно прокаин) из-за образования ПАБК. При подозрении на аллергию предпочтение отдают амидам.
---
Общая структура всех местных анестетиков включает три обязательных компонента:
1. Липофильная ароматическая группа (бензольное или тиофеновое кольцо) — обеспечивает проникновение через фосфолипидную мембрану нерва.
2. Промежуточная цепь (эфирная или амидная связь) — определяет способ метаболизма и длительность.
3. Гидрофильная аминогруппа (третичный или вторичный амин) — в ионизированной форме связывается с натриевым каналом.
> [!example] Пример: Бупивакаин отличается от лидокаина более длинной и разветвленной алкильной цепью при аминогруппе, что увеличивает его липофильность и время связывания с рецептором. Поэтому длительность анестезии бупивакаином в 2–3 раза выше.
---
Основной механизм — обратимая блокада потенциал-зависимых натриевых каналов в мембране аксона сенсорных нервов.
1. Проникновение в мембрану: неионизированная (липофильная) форма препарата диффундирует через бислой.
2. Ионизация в цитоплазме: в щелочной среде аксона (pH ~7.2) часть молекул переходит в катионную форму (R-NH⁺).
3. Связывание с рецептором: катион взаимодействует с внутренним устьем α-субъединицы натриевого канала (участок S6 домена IV) и блокирует прохождение ионов Na⁺.
4. Функциональный эффект: мембранный потенциал не достигает порогового уровня, потенциал действия не генерируется, проведение импульса блокируется.
Анестетики имеют сродство к инактивированному и открытому состояниям канала. При высокой частоте стимуляции нерва (использозависимая блокада) блокада усиливается. Это объясняет, почему тонкие болевые волокна (тип C, низкий порог возбуждения, медленная проводимость) блокируются быстрее толстых двигательных (A-α).
Важно: анестетики не изменяют потенциал покоя мембраны и не влияют на обменные процессы нейрона.
> [!simple] Простыми словами: Молекула анестетика проходит в нерв, превращается в заряженную "пробку" и затыкает натриевые каналы изнутри. Без натрия нерв не может создать электрический импульс — боль не передаётся.
> [!critical] Ключевой факт: Блокада потенциал-зависимых натриевых каналов — единственный доказанный механизм действия всех местных анестетиков. Эффект усиливается при частой стимуляции нерва (использозависимость).
---
1. Химическая структура (эфиры короче амидов).
2. Концентрация препарата: увеличение концентрации ускоряет начало и глубину, но повышает риск токсичности.
3. pH среды: в кислой области (воспаление, инфекция) преобладает ионизированная форма, проникновение снижается — анестезия слабее. Для коррекции иногда добавляют натрия гидрокарбонат.
4. Вазодилатирующее действие: большинство анестетиков (особенно лидокаин, бупивакаин) расширяют капилляры, ускоряя всасывание. Добавление вазоконстриктора (адреналин 1:200000, фенилэфрин) сужает сосуды, замедляет элиминацию, продлевает действие в 1.5–3 раза и снижает пиковую концентрацию в крови.
5. Толщина и миелинизация: тонкие немиелинизированные волокна (C — боль, температура) блокируются быстрее и при меньших концентрациях, чем миелинизированные (A-β — тактильная, A-α — двигательная).
6. Скорость метаболизма: снижение печеночного кровотока (сердечная недостаточность, цирроз) или использование ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол) продлевает действие амидов.
7. Доза и объем введения: больший объем или высокая концентрация дают более обширное распространение.
8. Сочетание препаратов: например, смесь лидокаина (быстрое начало) и бупивакаина (длительный эффект) — для быстрой пролонгированной блокады.
> [!example] Пример: При инфильтрационной анестезии в очаге воспаления (флегмона, абсцесс) лидокаин в стандартной концентрации 1% часто неэффективен. Добавление гидрокарбоната и повышение концентрации до 2% улучшает результат.
---
Нанесение на слизистые оболочки, кожу, роговицу.
Препараты: лидокаин (спрей, гель, 10% раствор), тетракаин (0.5–1% глазные капли), бензокаин (5–20% мазь), пропаракаин (глаза).
Выбор: для глаз — пропаракаин (меньше жжение, не повреждает эпителий); для урологии — 2% лидокаин гель; для стоматологии — 10% лидокаин аэрозоль.
Введение в ткани для блокады нервных окончаний.
Препараты: лидокаин 0.5–1% (стандарт), прокаин 0.25–0.5% (короткие операции при низком риске аллергии), артикаин 1–2% (стоматология, особенно при воспалении).
Выбор: с добавлением адреналина (0.005–0.01 мг/мл) — для увеличения длительности. Артикаин предпочтителен для челюстно-лицевой области из-за высокой проницаемости.
Блокада крупных нервных стволов или сплетений.
Препараты: лидокаин 1–2% (короткие вмешательства, до 1.5–2 ч), бупивакаин 0.25–0.5% (3–8 ч), ропивакаин 0.5–0.75% (менее кардиотоксичен, длительность 4–6 ч).
Выбор: для длительной послеоперационной аналгезии — бупивакаин или ропивакаин; для амбулаторных операций — лидокаин.
Препараты: гипербарический бупивакаин 0.5% (2–4 ч), лидокаин 5% (1–1.5 ч, риск нейротоксичности — синдром конского хвоста), тетракаин 0.5% (3–5 ч).
Выбор: бупивакаин — золотой стандарт для большинства операций; лидокаин ограничен из-за нейротоксичности; ропивакаин изучается, но менее распространен.
Препараты: лидокаин 1–2% (быстрое начало, 1–2 ч), бупивакаин 0.25–0.5% (2–4 ч), ропивакаин 0.2–0.75% (чаще для инфузии после родов), хлорпрокаин (короткие вмешательства).
Выбор: ропивакаин предпочтителен для родовспоможения из-за меньшего моторного блока; бупивакаин — для операций на нижних конечностях.
> [!critical] Ключевой факт: Для длительной регионарной аналгезии (послеоперационный период) выбирают бупивакаин или ропивакаин. Для коротких вмешательств (амбулаторная хирургия) — лидокаин. При воспалении в стоматологии — артикаин.
---
Механизм: блокада тормозных синапсов (ГАМК-ергических) в гиппокампе — растормаживание возбуждающих цепей.
1. Прекратить введение.
2. Кислород, обеспечение проходимости дыхательных путей.
3. Судороги: бензодиазепины (диазепам, мидазолам) или пропофол.
4. Сердечно-сосудистые нарушения: вазопрессоры (адреналин), амиодарон.
5. Липидная эмульсия (20% Intralipid) — внутривенно болюсом (1.5 мл/кг) с последующей инфузией. Является антидотом при кардиотоксичности бупивакаина и других жирорастворимых анестетиков.
> [!critical] Ключевой факт: Самая опасная неотложная ситуация — системная токсичность анестетиков (судороги → кома → остановка сердца). Лечение включает кислород, бензодиазепины, а при тяжелой рефрактерной остановке — внутривенное введение жировой эмульсии.
---
Итог. Местные анестетики обеспечивают обратимую блокаду болевой проводимости через ингибирование натриевых каналов нерва. Классификация на эфиры и амиды определяет скорость метаболизма и аллергенность. Выбор препарата зависит от вида анестезии (поверхностная, инфильтрационная, регионарная, спинальная), требуемой длительности и локализации вмешательства. Длительность можно увеличить вазоконстрикторами или заменой анестетика на амид с большей липофильностью (бупивакаин). Ключевые риски — системная токсичность ЦНС и ССС, особенно при передозировке бупивакаина; эффективным антидотом служит 20% жировая эмульсия.