Понятие об онкогенах и протоонкогенах. Стадии канцерогенеза, их краткая

Патологическая анатомия, патологическая анатомия головы и шеи — ПСБГПМУ, Стоматология

Понятие об онкогенах и протоонкогенах

Протоонкогены — это нормальные клеточные гены, кодирующие белки, которые участвуют в регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза (запрограммированной гибели клеток). В физиологических условиях активность протоонкогенов строго контролируется. К основным функциям их продуктов относятся:

• факторы роста (например, PDGF, EGF);
• рецепторы факторов роста (например, EGFR/ErbB1, ErbB2/HER2neu);
• белки-передатчики внутриклеточных сигналов (например, Ras, Raf, Src);
• транскрипционные факторы (например, Myc, Jun, Fos);
• регуляторы клеточного цикла (циклины, CDK).

Онкогены — это мутантные или гиперактивированные версии протоонкогенов, которые приобретают способность вызывать неконтролируемый рост клеток. Превращение (активация) протоонкогена в онкоген происходит вследствие мутаций, не затрагивающих аллели генов-супрессоров опухолей (иначе эффект онкогена может подавляться). Основные механизмы активации:

• Точечная мутация (например, замена Gly12Val в гене KRAS приводит к постоянной активности белка Ras).
• Амплификация гена (увеличение числа копий, что ведёт к гиперпродукции белка; пример — MYCN при нейробластоме).
• Хромосомная транслокация (ген перемещается под сильный промотор, либо образуется гибридный ген; пример — BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе).
• Вставка промотора (ретровирусный или транспозонный промотор активирует протоонкоген; пример — c-MYC при В-клеточных лимфомах у человека встречается редко, чаще — в экспериментальных системах).

> [!simple] Простыми словами:

> Протоонкогены — это «инструкции» для клетки, как правильно делиться и развиваться. Если в этой инструкции происходит ошибка (мутация), инструкция превращается в «приказ» делиться постоянно и без остановки — это уже онкоген.

> [!example] Пример:

> При колоректальной аденоме часто обнаруживается активирующая мутация гена KRAS (замена глицина на валин в 12-м кодоне). Белок Ras перестаёт гидролизовать ГТФ, остаётся в активной форме и постоянно передаёт сигналы к делению, что даёт клональное преимущество клеткам.

Стадии канцерогенеза, их краткая характеристика

Канцерогенез — многостадийный процесс, в ходе которого нормальная клетка постепенно приобретает признаки злокачественности. Выделяют три ключевые стадии:

1. Инициация (Initiation)

• Суть: необратимое повреждение ДНК в одной или нескольких клетках-мишенях.
• События: воздействие инициатора (химический канцероген, радиация, некоторые вирусы) вызывает точковые мутации, делеции или транслокации. Наиболее значимо повреждение протоонкогенов (активация) или генов-супрессоров опухолей (инактивация).
• Характеристики:
• Происходит быстро (минуты–часы).
• Носит случайный характер (не зависит от дозы промотора).
• Инициированная клетка не отличается по фенотипу от нормальной, но имеет повышенный риск дальнейшей трансформации.
• Для реализации эффекта необходима пролиферация (фиксация мутации в потомстве).

> [!simple] Простыми словами:

> Клетка получает «поломку» в гене, который отвечает за остановку роста. Сама она ещё не раковая, но эта поломка уже необратима.

2. Промоция (Promotion)

• Суть: селективное размножение инициированных клеток под действием промоторов (веществ, сами по себе не вызывающих мутации, но стимулирующих пролиферацию).
• События: промоторы (например, эстрогены, некоторые гормоны, эфиры форбола) активируют сигнальные пути, увеличивая скорость деления инициированных клонов. Нормальные клетки при этом могут гибнуть или не размножаться так активно.
• Характеристики:
• Длительный процесс (месяцы–годы).
• Обратима на ранних этапах (при удалении промотора клон может регрессировать).
• Не вызывает новых мутаций, но увеличивает вероятность дополнительных ошибок репликации.
• На этой стадии формируется предраковое состояние (например, аденома толстой кишки, дисплазия слизистой оболочки).

> [!simple] Простыми словами:

> Промотор не ломает ДНК, а просто «подкармливает» уже поломанную клетку, заставляя её активно делиться. Растёт группа (клон) потенциально опасных клеток.

3. Прогрессия (Progression)

• Суть: накопление дополнительных генетических изменений в зоне инициированных–промотированных клеток, ведущее к полноценной злокачественной трансформации.
• События:
• Активация дополнительных онкогенов (например, MYC, RAS).
• Инактивация генов-супрессоров (TP53, RB1).
• Нарушение репарации ДНК, апоптоза, контроля клеточного цикла.
• Появление хромосомной нестабильности, анеуплоидии, амплификаций.
• Характеристики:
• Необратима.
• Формируется опухолевый клон с признаками анаплазии, инвазивного роста, способностью к метастазированию.
• Именно на стадии прогрессии возникают злокачественные новообразования.
• Процесс может занимать годы (клиническая манифестация рака).

> [!simple] Простыми словами:

> Клетки становятся «супернеуправляемыми»: у них ломаются механизмы контроля, они начинают прорастать в соседние ткани и могут путешествовать по организму (метастазы).

> [!critical] Ключевой факт:

> Протоонкогены — нормальные регуляторы роста; их активация превращает их в онкогены, что является пусковым звеном инициации. Канцерогенез обязательно включает три стадии: инициацию (необратимое повреждение ДНК), промоцию (селективное размножение инициированных клеток) и прогрессию (накопление дополнительных мутаций с формированием злокачественного фенотипа).

---

Итог. Онкогены — это мутировавшие протоонкогены, которые сообщают клетке неконтролируемый рост. В основе развития опухоли лежат три последовательные стадии: инициация, промоция и прогрессия, каждая из которых характеризуется определёнными молекулярными и клеточными событиями.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Патологической анатомии, патологической анатомии головы и шеи