Факторы, влияющие на всасывание ЛС: физико-химические свойства ЛС, моторика ЖКТ, взаимодействие ЛС с
Клиническая фармакология — ПСБГПМУ, Лечебное дело
Определение и общее значение всасывания
Всасывание (абсорбция) — это процесс пассивного или активного переноса лекарственного средства (ЛС) из места введения в системный кровоток. При энтеральном (per os) пути введения эффективность всасывания определяет биодоступность — долю ЛС, достигшую большого круга кровообращения в неизменённом виде. Понимание факторов, влияющих на этот процесс, необходимо для расчёта доз, выбора лекарственной формы (ЛФ) и прогнозирования скорости наступления эффекта.
---
Физико-химические свойства лекарственного средства
1. Липофильность и степень ионизации
Большинство ЛС всасываются в тонкой кишке путём пассивной диффузии через липидный бислой мембран энтероцитов.
- Правило Фика: Скорость диффузии прямо пропорциональна поверхности всасывания, градиенту концентрации и коэффициенту распределения «липиды/вода». Чем выше липофильность неионизированной формы, тем быстрее транспорт.
- Гипотеза pH-распределения: Мембрана проницаема только для неионизированной (электронейтральной) формы молекулы. Соотношение ионизированной и неионизированной форм зависит от pKa ЛС и pH среды в отделе ЖКТ.
> [!simple] Простыми словами:
> Кислота (pKa низкая) лучше всасывается в кислой среде желудка, где она находится в основном в неионизированном виде. Основание (pKa высокая) лучше всасывается в щелочной среде тонкой кишки.
> [!example] Пример:
> Ацетилсалициловая кислота (pKa ≈ 3.5). В желудке (pH 1.5–2.0) она ионизирована минимально и активно всасывается уже там. Морфин (слабое основание, pKa ≈ 7.9) в кислом желудке полностью ионизирован, поэтому его всасывание в желудке ничтожно, основная абсорбция происходит в тонкой кишке (pH 6.5–7.5).
2. Молекулярная масса
Для пассивной диффузии оптимальна масса < 500–600 Да. Крупные молекулы (например, белки, гепарин) не проникают через поры мембран или проникают крайне медленно. Для них используются инъекционные пути введения или специальные транспортёры.
3. Лекарственная форма
Скорость растворения ЛС в среде ЖКТ часто является лимитирующей стадией всасывания (LADME-модель).
- По возрастанию скорости растворения: Таблетки > капсулы с гранулами > суспензии > растворы.
- Твёрдые ЛФ: Требуют дезинтеграции (распад таблетки) и диссолюции (переход в раствор). Покрытые оболочкой таблетки (кишечнорастворимые) предотвращают контакт с кислой средой желудка.
4. Полиморфизм и размер частиц
- Полиморфные формы: Разные кристаллические решётки одного вещества имеют разную растворимость. (Пример: аморфная форма новобиоцина всасывается, кристаллическая — нет).
- Микронизация: Уменьшение размера частиц ЛС увеличивает площадь поверхности и скорость растворения по уравнению Нернста-Нойеса-Уитни.
> [!formula] Уравнение Нернста-Нойеса-Уитни (упрощённо)
>
> S — площадь поверхности частиц, C_s — насыщающая концентрация, C_t — текущая концентрация. Чем больше S, тем выше скорость.
---
Моторика желудочно-кишечного тракта
1. Время опорожнения желудка
Основное всасывание большинства ЛС происходит в тонкой кишке. Задержка в желудке задерживает начало действия.
- Замедление опорожнения: Увеличивает время до начала всасывания, но может улучшить растворение кислотоустойчивых ЛС или препаратов, требующих кислотной активации. Факторы: жирная пища, М-холиноблокаторы (атропин), опиоиды (морфин).
- Ускорение опорожнения: Ускоряет начало эффекта, но может снизить абсорбцию ЛС, разрушающихся в желудке, или тех, которые всасываются преимущественно в желудке (спирты, НПВС). Факторы: голод, метоклопрамид, домперидон.
> [!example] Пример:
> Парацетамол всасывается только в тонкой кишке. При приёме с плотной пищей (особенно жирной) \(t_{max}\) (время достижения пика) увеличивается с 30–40 мин до 2–4 ч.
2. Время кишечного транзита
- Ускоренная перистальтика (диарея, слабительные, прокинетики): ЛС меньше времени контактирует со слизистой. Снижается всасывание пролонгированных форм, многих витаминов (В12, жирорастворимых).
- Замедленная перистальтика (запор, препараты опия)**: Время контакта увеличивается. Это может повысить абсорбцию, но также и риск токсичности из-за локального раздражения (например, калийсодержащие ЛС могут вызвать язвы).
---
Взаимодействие лекарственного средства с содержимым желудка и кишечника
1. Влияние пищи
- Прямая связывание: Образование нерастворимых комплексов.
- Конкуренция за транспортёры: Например, левопеда (L-ДОФА) и аминокислоты пищи конкурируют за один и тот же активный транспортёр. Приём L-ДОФА с белковой пищей снижает его всасывание.
- Изменение pH: Снижение pH желудка (разрушение) или среды кишечника.
- Эффект «биоактивного транспорта»: Пища (протеины, липиды) может стимулировать выделение желчных кислот, необходимых для мицеллообразования жирорастворимых ЛС (ретинол, токоферол, филлохинон).
2. Образование хелатных комплексов
Многие катионы металлов образуют нерастворимые соединения с ЛС.
- Кальций (молоко, антациды) связывает тетрациклины, хинолоны (ципрофлоксацин), бисфосфонаты.
- Железо, магний, алюминий (антациды, поливитамины) — связывают тетрациклины, левотироксин, леводопу.
- Клиническое правило: Большинство ЛС следует принимать не менее, чем за 2 часа до или через 2–4 часа после приёма молочных продуктов, антацидов или препаратов железа.
3. Адсорбция другими веществами
- Активный уголь, диоктаэдрический смектит (Смекта): Физически адсорбируют ЛС на своей поверхности, блокируя их всасывание. Используется при отравлениях (уголь) или нарушении всасывания токсинов.
- Клетчатка (пищевые волокна): Замедляет всасывание дигоксина, статинов, что снижает их пиковые концентрации и может уменьшить эффект.
4. Инактивация ферментами содержимого
- Белковые ЛС (инсулин, соматотропин): Полностью разрушаются протеазами желудка и поджелудочной железы.
- Кислотонестабильные ЛС (пенициллины G, макролиды): Разрушаются при pH < 2. Защищаются кислотоустойчивыми оболочками или назначаются в виде пролекарств.
> [!critical] Ключевой факт:
> Решающим фактором всасывания является степень ионизации молекулы в зависимости от pH среды. Слабые кислоты лучше всасываются в желудке, слабые основания — в тонкой кишке. Однако из-за огромной поверхности ворсинок тонкой кишки она остаётся основным местом абсорбции для всех ЛС, кроме тех, что разрушаются в кислой среде.
---
Итог. На всасывание ЛС влияет триада факторов: свойства молекулы (липофильность, ионизация, размер), моторика ЖКТ (скорость эвакуации и транзита) и взаимодействие с содержимым (пища, ионы, адсорбенты). Корректируя режим дозирования, связь с приёмом пищи и выбор лекарственной формы, клиницист может управлять скоростью и полнотой наступления эффекта.
Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Клинической фармакологии