Адрено- и симпатомиметики. Классификация. Механизм действия. Центральные и

Фармакология — ПСБГПМУ, Педиатрия

Общая характеристика и классификация

Адрено- и симпатомиметики — это группа фармакологических веществ, которые либо непосредственно стимулируют адренорецепторы (адреномиметики), либо увеличивают концентрацию эндогенных катехоламинов (норадреналина, адреналина, дофамина) в синаптической щели, усиливая их действие на рецепторы (симпатомиметики — препараты непрямого или смешанного типа действия).

Классификация по механизму действия

1. Прямые адреномиметики — молекула вещества напрямую взаимодействует с адренорецепторами (α₁, α₂, β₁, β₂, β₃, D₁, D₂).

2. Непрямые адреномиметики (симпатомиметики) — вытесняют норадреналин из везикул пресинаптического окончания, блокируют его обратный захват (NET) или тормозят его разрушение МАО/КОМТ.

3. Смешанные — сочетают прямой агонизм с рецепторами и непрямые эффекты (например, эфедрин).

Классификация по типу рецепторов

| Группа | Подгруппа | Примеры |

|--------|-----------|---------|

| α-адреномиметики | α₁ (постсинаптические) | Фенилэфрин (мезатон), мидодрин |

| | α₂ (пресинаптические и постсинаптические) | Клонидин (центральный α₂-агонист, гипотензивное), нафазолин (местно) |

| β-адреномиметики | β₁ (сердце) | Добутамин, норэпинефрин (частично) |

| | β₂ (бронхи, сосуды, матка) | Сальбутамол, фенотерол, тербуталин |

| | β₃ (жировая ткань, мочевой пузырь) | Мирабегрон (не является классическим симпатомиметиком, но агонист β₃) |

| Неселективные | α + β | Адреналин (эпинефрин), норадреналин (норэпинефрин — преимущественно α₁, β₁) |

| Дофаминомиметики | D₁/D₂ | Дофамин (в дозозависимом режиме: при низких дозах D₁-рецепторы, при средних — β₁, при высоких — α) |

Классификация по химической структуре

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин, изопреналин) — имеют дигидроксибензольное кольцо, быстро разрушаются КОМТ, неэффективны при приёме внутрь.
Некатехоламины (фенилэфрин, сальбутамол, эфедрин) — лишены одной или обеих гидроксильных групп, устойчивы к метаболизму, активны при пероральном приёме.

> [!simple] Простыми словами:

> Прямые симпатомиметики — как «ключ», который сам входит в замок рецептора. Непрямые — не дают природному ключу (норадреналину) выпасть из замка или помогают ему выбраться из кармана (везикулы). Смешанные делают и то, и другое.

Механизм действия

Прямые адреномиметики

Связывание с внеклеточным доменом G-белок-сопряжённого рецептора → активация G-белка (Gq, Gs, Gi) → изменение активности эффекторных молекул:

α₁-рецепторы (Gq → фосфолипаза C → ↑ IP₃, диацилглицерол → ↑ внутриклеточный Ca²⁺) → сокращение гладких мышц сосудов, расширение зрачка (мидриаз), сокращение сфинктеров ЖКТ, стимуляция гликогенолиза в печени.
α₂-рецепторы (Gi → ↓ аденилатциклаза → ↓ цАМФ → ↓ вход Ca²⁺) — на пресинапсе тормозят высвобождение норадреналина (отрицательная обратная связь); на постсинапсе (в ЦНС, сосудах) вызывают вазоконстрикцию, снижение симпатического тонуса.
β₁-рецепторы (Gs → ↑ аденилатциклаза → ↑ цАМФ → ↑ протеинкиназа A → ↑ Ca²⁺ через L-каналы) → положительный инотропный, хронотропный, дромотропный эффекты на сердце.
β₂-рецепторы (Gs → ↑ цАМФ → ↓ активность киназы лёгких цепей миозина, ↑ Na⁺/K⁺-АТФаза) → расслабление гладких мышц бронхов, сосудов скелетных мышц, матки, стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза.
D₁-рецепторы (Gs → ↑ цАМФ) → расширение почечных, мезентериальных сосудов; D₂-рецепторы (Gi → ↓ цАМФ) → модуляция в ЦНС.

Непрямые симпатомиметики (на примере эфедрина, амфетамина)

1. Проникновение через мембрану пресинаптического окончания.

2. Транспорт внутрь везикул через VMAT (блокируется резерпином).

3. Вытеснение норадреналина из цитоплазмы в синаптическую щель (реверсивный транспорт через NET) и блокировка его обратного захвата (NET, OCT).

4. Частично угнетение МАО (монотаминооксидазы).

5. Результат: увеличение концентрации норадреналина в синапсе → стимуляция пост- и пресинаптических рецепторов в ЦНС и на периферии.

> [!example] Пример: эфедрин

> При приёме внутрь действует в течение 3–5 часов, так как не является катехоламином. Вызывает вазоконстрикцию и бронходилатацию, но при повторных введениях быстро развивается тахифилаксия (истощение запасов норадреналина в везикулах).

Центральные и периферические эффекты

Периферические эффекты на органы и системы

|-------------|-----------|------------|------------|

| Глаз | Мидриаз (радиальная мышца радужки), ↓ внутриглазное давление | — | — |

| ЖКТ | Сокращение сфинктеров, ↓ моторика | — | Расслабление стенок |

Центральные эффекты

Норадреналин/адреналин (высокие дозы) → активация центрогенных структур (ретикулярная формация, гипоталамус) → возбуждение ЦНС, тревога, тремор.
Эфедрин и амфетамин → сильная психостимуляция (↑ дофамин и норадреналин в мезолимбическом пути) → эйфория, повышение двигательной активности, снижение аппетита.
Клонидин (α₂-агонист в ЦНС) → угнетение симпатического оттока (снижение АД, седация).
Дофамин (не проходит ГЭБ при в/в введении, но при прекурсорах — леводопа — проникает) → стимуляция D₂-рецепторов в базальных ганглиях, экстрапирамидные эффекты.

> [!simple] Простыми словами:

> Периферические эффекты — это то, что мы видим сразу: сердце бьётся быстрее, зрачки расширяются, бронхи открываются, сосуды сужаются (кроме мышц). Центральные — это «головная» часть: бодрость, тревога, тремор, при амфетаминах — даже психоз.

Сравнительная характеристика отдельных групп препаратов

α₁-адреномиметики (фенилэфрин, мидодрин, нафазолин)

Фенилэфрин (мезатон) — синтетический некатехоламин. Периферический α₁-агонист, β-рецепторы не активирует. Вызывает длительную вазоконстрикцию без тахикардии (нет β₁-стимуляции). Применение: гипотензия при спинальной анестезии, риниты (капли). Побочные: брадикардия рефлекторная, повышение АД.
Мидодрин — пролекарство, метаболизируется в десглимидодрин. Используется при ортостатической гипотензии.
Нафазолин — топический α₁-агонист, сужает сосуды слизистой носа, уменьшает отёк. Побочные: тахифилаксия, атрофия слизистой при длительном применении («нафтизиновая зависимость»).

β₂-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол, сальметерол)

Сальбутамол — короткого действия (4–6 ч), избирательный β₂-агонист. Купирует бронхоспазм при астме, ХОБЛ. Побочные: тремор (активация β₂ в мышцах), тахикардия (частичная β₁-активация при высоких дозах), гипокалиемия.
Фенотерол — более мощный, но выше риск сердечно-сосудистых эффектов.
Сальметерол — длительного действия (12 ч), используется для базисной терапии астмы (в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами). Риск: повышение смертности при монотерапии астмы.
Формотерол — длительный, но с быстрым началом действия (можно использовать «по требованию»).

Неселективные (адреналин, норадреналин)

Адреналин (эпинефрин) — мощный агонист всех α₁, α₂, β₁, β₂. Дозозависимые эффекты:
Малые дозы: β₂ (вазодилатация, снижение диастолического АД, тахикардия).
Средние дозы: α₁ + β₁ (рост систолического и диастолического АД, учащение пульса).
Высокие дозы: α₁ преобладает (резкая вазоконстрикция, рост АД, брадикардия рефлекторная).
Норадреналин (норэпинефрин) — преимущественно α₁, слабый β₁, минимальный β₂. Вызывает вазоконстрикцию и повышение АД с рефлекторной брадикардией. Применение: гипотензия, септический шок (первая линия).

Симпатомиметики непрямого действия (эфедрин, амфетамин, метилфенидат)

Эфедрин — смешанный: прямой агонизм α, β (слабый) + непрямой (высвобождение НА). Периферический эффект слабее адреналина, но длительнее. Вызывает тахифилаксию. Применение: гипотензия при спинальной анестезии, бронхообструкция (редко). Побочные: бессонница, тремор.
Амфетамин — мощный непрямой агонист дофамина и НА. В ЦНС вызывает психостимуляцию, эйфорию, повышение концентрации. Применение: синдром дефицита внимания (ADHD — декстроамфетамин, лиздексамфетамин), нарколепсия. Побочные: зависимость, тремор, анорексия, психозы.
Метилфенидат — блокирует обратный захват дофамина и НА, слабее амфетамина. Используется в педиатрии при ADHD.

Применение

Основные клинические показания

| Препарат | Показания |

|---------|-----------|

| Адреналин | Анафилактический шок (в/м, в/в). Остановка сердца (в/в при реанимации). Бронхоспазм (ингаляционно). Купирование отёка Квинке. |

| Норадреналин | Гипотензия при септическом и кардиогенном шоке (в/в инфузия). |

| Фенилэфрин | Гипотензия при спинальной анестезии. Ринит (местно). |

| Сальбутамол | Купирование приступа бронхиальной астмы, ХОБЛ. Токолиз (в/в). |

| Эфедрин | Гипотензия при спинальной анестезии, бронхообструкция (реже). |

| Дофамин | Низкие дозы (1–5 мкг/кг/мин) — почечная перфузия при олигурии. Средние (5–10) — сердечная недостаточность. Высокие (>10) — шок, вазоконстрикция. |

| Клонидин | Гипертонический криз, синдром отмены опиоидов (уменьшает симпатическую гиперактивность). |

Частные случаи применения

Остановка сердца: адреналин 1 мг в/в каждые 3–5 мин (алгоритм ACLS).
Анафилаксия: адреналин 0.3–0.5 мг в/м (переднебоковая поверхность бедра) — первая линия.
Гипотензия при сепсисе: норадреналин — стартовая доза 0.1–0.5 мкг/кг/мин.
Токолиз (угроза преждевременных родов): фенотерол или сальбутамол в/в до 48 ч, затем перорально (риск для матери: отёк лёгких, тахикардия).

Побочные эффекты

Сердечно-сосудистые

Тахикардия (β₁), аритмии (желудочковые экстрасистолы, фибрилляция — особенно при гипоксии или на фоне галогенсодержащих анестетиков).
Артериальная гипертензия (α₁, β₁) — риск геморрагического инсульта, отёка лёгких.
Ишемия миокарда (увеличение потребности в кислороде) — усугубление стенокардии, инфаркт.
Рефлекторная брадикардия (при норадреналине, фенилэфрине — вагусный ответ на рост АД).

Неврологические и психические

Тремор (β₂-активация скелетных мышц), головная боль, бессонница.
Тревога, ажитация (особенно при высоких дозах адреналина, амфетаминов).
Психотические расстройства (амфетамины, эфедрин при длительном применении).

Метаболические

Гипергликемия (β₂- и α₁-стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза).
Гипокалиемия (β₂-стимуляция Na⁺/K⁺-АТФазы → сдвиг K⁺ в клетку).
Метаболический ацидоз (из-за лактата при вазоконстрикции и гипоперфузии).

Местные и специфические

Нарушение кровообращения в месте введения (при экстравазации норадреналина — некроз кожи из-за α₁-вазоконстрикции). Антидот — фентоламин (α-блокатор).
Атрофия слизистой носа (длительное применение деконгестантов — нафазолин).
Тахифилаксия (эффективность снижается при повторных дозах, особенно у непрямых симпатомиметиков).
Гипертермия (амфетамины — нарушение терморегуляции).

Противопоказания (общие)

Некорригированная артериальная гипертензия.
Тахиаритмии (фибрилляция предсердий с высокой ЧСС).
Ишемическая болезнь сердца (кроме случаев реанимации).
Феохромоцитома (риск гипертонического криза).
Сахарный диабет (с осторожностью, мониторинг глюкозы).

> [!critical] Ключевой факт:

> Выбор адреномиметика определяется рецепторным профилем: для неотложной анафилаксии — только адреналин (α+β). Для вазопрессорной поддержки при септическом шоке — норадреналин (α₁>β₁). Для купирования бронхоспазма — β₂-селективные агонисты (сальбутамол). Симпатомиметики непрямого действия (амфетамины) обладают высокой психостимулирующей активностью и потенциалом зависимости.

---

Итог. Адрено- и симпатомиметики — препараты, усиливающие активность симпатической нервной системы путём прямой стимуляции адренорецепторов или увеличения концентрации эндогенных катехоламинов. Классификация основана на типе рецепторов (α₁, α₂, β₁, β₂, D) и механизме действия (прямые, непрямые, смешанные). Периферические эффекты включают регуляцию сосудистого тонуса, сердечной деятельности и бронхиального просвета, а центральные — психостимуляцию, возбуждение ЦНС. Применение варьирует от реанимации и анафилаксии до терапии бронхиальной астмы и гипотонии; главные риски — сердечно-сосудистые и неврологические осложнения, а также развитие тахифилаксии.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Фармакологии