Адрено- и симпатомиметики. Классификация. Механизм действия. Центральные и

Фармакология — ПСБГПМУ, Педиатрия

Классификация

Все холиномиметические средства (вещества, стимулирующие холинергическую передачу) делятся на три основные группы по механизму действия:

1. Прямые М-холиномиметики — непосредственно активируют мускариновые рецепторы (М1, М2, М3).

Селективные: пилокарпин (агонист М3), ацеклидин (преимущественно М3).
Неселективные: мускарин, метахолин.

2. Прямые Н-холиномиметики — активируют никотиновые рецепторы (Нn — в вегетативных ганглиях, Нм — в скелетных мышцах).

Природные: никотин, лобелин, цитизин.
Синтетические: суксаметоний (деполяризующий миорелаксант, не относится к холиномиметикам в узком смысле, скорее агонист/антагонист с двойным действием) — осторожно: по классификации суксаметоний может рассматриваться как Н-холиномиметик, вызывающий стойкую деполяризацию, но часто выделяют отдельно.

3. Непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные средства) — ингибируют ацетилхолинэстеразу (АХЭ), повышая концентрацию эндогенного ацетилхолина в синаптической щели.

Обратимые (короткого действия): эдрофоний, физостигмин, неостигмин (прозерин), пиридостигмин.
Обратимые (средней длительности): ривастигмин, донепезил, галантамин (используются при болезни Альцгеймера).
Необратимые (фосфорорганические соединения, ФОС): параоксон, зарин, зоман, табун, диизопропилфторфосфат. (Применяются только в токсикологии как боевые отравляющие вещества или инсектициды.)

> [!simple] Простыми словами:

> Прямые средства «включают» рецепторы, имитируя ацетилхолин. Непрямые — блокируют разрушение настоящего ацетилхолина, и его становится больше, поэтому он сильнее действует.

Механизм действия

Прямые М-холиномиметики

Молекула вещества связывается с мускариновым рецептором (G-белок-сопряжённый) и вызывает активацию внутриклеточных каскадов:

М1, М3-рецепторы → активация фосфолипазы C → повышение IP3 и DAG → рост внутриклеточного кальция → сокращение гладких мышц, секреция экзокринных желёз.
М2-рецепторы → ингибирование аденилатциклазы → снижение цАМФ → урежение частоты сердечных сокращений (отрицательный хронотропный эффект), снижение сократимости предсердий.

Прямые Н-холиномиметики

Вещество связывается с никотиновым рецептором (ионотропный, лиганд-управляемый ионный канал). При связывании двух молекул агониста канал открывается, внутрь клетки поступают ионы Na⁺ и Ca²⁺, вызывая деполяризацию мембраны.

Нn-рецепторы (в симпатических и парасимпатических ганглиях, мозговом слое надпочечников, ЦНС) → возбуждение постганглионарных нейронов и выброс катехоламинов.
Нм-рецепторы (концевая пластинка скелетных мышц) → сокращение мышцы.

Непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные)

Ингибирование ацетилхолинэстеразы (фермента, гидролизующего ацетилхолин в синаптической щели) приводит к накоплению ацетилхолина. Эффект зависит от длительности ингибирования:

Обратимые ингибиторы (физостигмин, неостигмин) образуют ковалентную или ионную связь с активным центром АХЭ, но постепенно гидролизуются.
Необратимые (ФОС) фосфорилируют серин активного центра, блокируя фермент навсегда (до ресинтеза новой молекулы АХЭ).

> [!example] Пример:

> При введении неостигмина (прозерина) концентрация ацетилхолина в синапсах парасимпатических нервов и нервно-мышечных соединениях возрастает в 10–20 раз, что усиливает все холинергические эффекты.

Влияние на различные органы и физиологические системы

Сердечно-сосудистая система

М-холиномиметики (в т.ч. непрямые):
урежение ЧСС (брадикардия) за счёт активации М2-рецепторов синусного узла;
снижение сердечного выброса;
расширение артериол (М3-рецепторы эндотелия → NO → вазодилатация) → падение артериального давления;
при высоких дозах — возможна гипотензия, коллапс.
Н-холиномиметики (в малых дозах):
никотин стимулирует симпатические ганглии → тахикардия, повышение АД;
в больших дозах — паралич ганглиев → брадикардия, гипотензия.

Желудочно-кишечный тракт

Усиление моторики (перистальтика) и тонуса ЖКТ → диарея.
Стимуляция секреции слюны, желудочного сока, панкреатического сока, желчи.
Повышение тонуса сфинктеров (например, нижнего пищеводного) — но при длительном спазме возможно ухудшение эвакуации.

Глаз

М-холиномиметики (местно):
сокращение круговой мышцы радужки (miosis) — сужение зрачка;
сокращение цилиарной мышцы → спазм аккомодации, повышение оттока внутриглазной жидкости → снижение внутриглазного давления.

Бронхи

М-холиномиметики (системно):
бронхоспазм (сокращение гладких мышц бронхов);
усиление секреции бронхиальных желёз.

Мочевыделительная система

Повышение тонуса детрузора мочевого пузыря, расслабление сфинктера → стимуляция мочеиспускания.

Скелетные мышцы (только при действии непрямых холиномиметиков или Н-агонистов)

Нм-рецепторы:
усиление сократимости, мышечный тонус, при передозировке — фасцикуляции, в дальнейшем деполяризационный блок (паралич).

Экзокринные железы

Обильное потоотделение (потовые железы симпатические, но холинергические — М3).
Слезотечение, слюнотечение.

Сравнительная характеристика отдельных групп препаратов

|--------|---------------|-----------------------|---------------------|---------------|----------------------|

Ключевые отличия:

Пилокарпин — местно при глаукоме, не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при местном применении, но при системном всасывании вызывает М-эффекты.
Неостигмин — не проникает в ЦНС (четвертичный амин), используется при миастении и атонии кишечника/мочевого пузыря.
Физостигмин — проникает в ЦНС, применяется при отравлениях атропином и антихолинергическими средствами.
Эдрофоний — короткое действие (10–20 мин), используется для диагностики миастении гравис.

Применение

1. Глаукома (открытоугольная):

пилокарпин (капли 1–4%) — снижает внутриглазное давление за счёт улучшения оттока через трабекулярную сеть.

2. Атонии органов ЖКТ и мочевого пузыря (послеоперационная):

неостигмин (прозерин) — стимулирует перистальтику и мочеиспускание.

3. Миастения гравис (аутоиммунное заболевание с блокадой Нм-рецепторов):

неостигмин, пиридостигмин — улучшают нервно-мышечную передачу.

4. Купирование отравлений антихолинергическими средствами (атропин, бензодиазепины, трициклические антидепрессанты):

физостигмин (только при наличии холинергических симптомов — делирий, тахикардия, сухость кожи).

5. Стимуляция дыхания (аналептическое действие):

лобелин, цитизин (рефлекторное возбуждение дыхательного центра через каротидные клубочки; в настоящее время используется редко).

6. Болезнь Альцгеймера (деменция):

донепезил, ривастигмин, галантамин — улучшают когнитивные функции за счёт увеличения холинергической передачи в ЦНС.

7. Диагностика миастении:

эдрофоний (проба с эдрофонием) — быстрое (в течение 1 мин) улучшение мышечной силы.

Побочные эффекты

Все холиномиметики при системном действии вызывают холинергический синдром (обусловлен преобладанием парасимпатической активации):

Сердечно-сосудистые: брадикардия, гипотензия, АВ-блокада.
Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, спазмы живота.
Респираторные: бронхоспазм, усиление бронхиальной секреции.
Глазные (при местном применении и системном всасывании): миоз, боль в глазу (спазм аккомодации), ухудшение зрения в темноте.
Мочевыводящие: императивные позывы к мочеиспусканию, недержание.
Нервно-мышечные (для антихолинэстеразных и Н-агонистов): мышечные подёргивания (фасцикуляции), слабость, при передозировке — паралич дыхательной мускулатуры.
ЦНС (при проникновении в мозг): головная боль, головокружение, тревога, судороги.

Симптомы отравления

Острое отравление М-холиномиметиками (например, мускарином — яд мухомора)

Клиника «SLUDGE» (а также SLUDGE-M):

Salivation — слюнотечение;
Lacrimation — слезотечение;
Urination — частое мочеиспускание;
Defecation — диарея;
Gastrointestinal upset — тошнота, рвота, спазмы;
Emesis — рвота (повтор);
Miosis — миоз (сужение зрачков).

Также: брадикардия, гипотензия, бронхоспазм, осиплость голоса.

Отравление обратными антихолинэстеразными (неостигмин, физостигмин)

Симптомы смешанные — мускариновые + никотиновые + центральные:

Фасцикуляции мышц, переходящие в тетанические судороги;
Тахикардия (вначале, затем брадикардия);
Гипертензия;
Паралич дыхательных мышц;
Судороги, потеря сознания (при проникновении в ЦНС — физостигмин).

Отравление ФОС (необратимые антихолинэстеразные)

Наиболее тяжёлое. Триада:

1. Мускариновые эффекты (потливость, слезотечение, миоз, бронхоспазм, диарея, брадикардия);

2. Никотиновые эффекты (фасцикуляции, мышечная слабость, паралич, тахикардия, гипертензия);

3. Центральные эффекты (тревога, спутанность, судороги, угнетение дыхания, кома).

Смерть наступает от паралича диафрагмы и остановки дыхания.

Лечение отравлений

При отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами (обратимыми)

Атропин (М-холиноблокатор) — антагонист по мускариновым эффектам. Вводят внутривенно дробно (0,5–2 мг взрослым) до купирования брадикардии, бронхоспазма, гиперсаливации (ориентир — появление гиперемии, тахикардии, мидриаза). При отравлении ФОС дозы атропина могут быть очень высокими (10–50 мг и более).
Поддержание дыхания — ИВЛ.
Для устранения никотиновых эффектов (фасцикуляции, паралич) и для реактивации АХЭ при отравлении ФОС применяют реактиваторы холинэстеразы: пралидоксим (2-ПАМ), дипироксим (Россия), обидоксим. Их вводят в первые часы (до «старения» комплекса «ФОС–АХЭ»).
Симптоматическая терапия: коррекция ацидоза, противосудорожные (бензодиазепины), капельницы с кристаллоидами.

Особенности лечения при отравлении неостигмином и физостигмином:

Прежде всего — отмена препарата и атропин.
При центральных эффектах (судороги) — диазепам.

Лечение отравления ФОС (алгоритм):

1. Дезактивация источника (снять загрязнённую одежду, промыть кожу/глаза водой).

2. Атропин до атропинизации (минимальная ЧСС >80/мин, сухость слизистых, расширение зрачков).

3. Реактиваторы холинэстеразы (пралидоксим 1–2 г в/в, затем инфузия).

4. Искусственная вентиляция лёгких.

5. Противосудорожная терапия (диазепам 5–10 мг в/в).

> [!critical] Ключевой факт:

> Нет единого антидота для всех холиномиметиков. При мускариновых эффектах — атропин, при никотиновых (фасцикуляции, паралич) и при необратимом ингибировании АХЭ — необходимо добавить реактиваторы холинэстеразы (пралидоксим), причём их эффективность высока только в первые часы после отравления, до «старения» фермент-ингибиторного комплекса.

---

Итог. Холиномиметики — группа препаратов, потенцирующих холинергическую передачу прямым или непрямым путём. Они вызывают активацию парасимпатической нервной системы, что проявляется брадикардией, миозом, усилением перистальтики, бронхоспазмом и секрецией желёз. При отравлении центральным событием является холинергический криз с мышечными подёргиваниями и параличом дыхания; основу лечения составляет атропин (антагонист М-рецепторов) и, при необратимых ингибиторах АХЭ, — реактиваторы холинэстеразы.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Фармакологии