Основные понятия общей фармакологии: фармакокинетика. Основные фармакокинетические

Фармакология — ПСБГПМУ, Педиатрия

Фармакокинетика: определение и место в фармакологии

Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий пути поступления лекарственных веществ (ЛВ) в организм, их распределение в тканях и органах, метаболическую трансформацию и выведение. Фармакокинетика описывает, как организм воздействует на лекарственное средство, в отличие от фармакодинамики, изучающей действие ЛВ на организм.

Ключевая задача фармакокинетики — количественное описание концентрации препарата в биологических жидкостях и тканях в зависимости от времени после введения, что позволяет оптимизировать дозу и режим дозирования.

> [!simple] Простыми словами: фармакокинетика отвечает на вопрос «что организм делает с лекарством?» — как оно всасывается, переносится кровью, где накапливается, как превращается в другие вещества и как покидает организм.

Основные фармакокинетические процессы

Они объединяются аббревиатурой ADME: A — Absorption (всасывание), D — Distribution (распределение), M — Metabolism (биотрансформация), E — Excretion (элиминация/выведение). Транспорт (перемещение через мембраны) является общим механизмом, обеспечивающим все этапы.

Всасывание (абсорбция)

Всасывание — процесс, при котором ЛВ из места введения (желудочно-кишечный тракт, мышца, кожа, легкие) попадает в системный кровоток. Основные механизмы:

• Пассивная диффузия — движение по градиенту концентрации через липидный бислой (для неполярных, липофильных молекул).
• Облегченная диффузия — с участием транспортёров (переносчиков) без затраты АТФ.
• Активный транспорт — против градиента с затратой энергии АТФ (например, транспорт аминокислот, гликозидов).
• Пиноцитоз — захват крупных молекул или частиц.

> [!example] Пример: кислый аспирин (ацетилсалициловая кислота) лучше всасывается в желудке (pH ~1–2), где он находится в неионизированной липофильной форме; щелочной морфин лучше всасывается в тонком кишечнике (pH ~6–7).

Транспорт (распределение в крови и тканях)

Транспорт — перемещение ЛВ через биологические мембраны. Фактически это отдельный процесс, но часто его включают как подэтап всасывания, распределения и выведения. Выделяют:

• Связывание с белками плазмы (альбумин, α1-кислый гликопротеин, липопротеины) — снижает свободную (активную) фракцию ЛВ и замедляет элиминацию.
• Конкуренция за связывание между разными препаратами может привести к токсичности (например, вытеснение варфарина фенилбутазоном).

Распределение

Распределение — обратимый выход ЛВ из сосудистого русла в ткани и органы. Характеризуется:

• Объем распределения (см. параметры).
• Барьеры: гематоэнцефалический (ГЭБ), плацентарный, гематотестикулярный, гематоофтальмический. Липофильные препараты хорошо проходят ГЭБ; ионизированные и гидрофильные — плохо.

> [!simple] Простыми словами: распределение — это «куда лекарство уходит из крови»: в жир, мышцы, мозг? Липофильные препараты (например, бензодиазепины) накапливаются в жировой ткани, гидрофильные (например, пенициллины) остаются в основном во внеклеточной жидкости.

Биотрансформация (метаболизм)

Биотрансформация — химическая модификация ЛВ в организме, обычно с образованием более полярных (водорастворимых) метаболитов, которые легче выводятся почками. Основной орган — печень. Различают две фазы:

• Фаза I: окисление (система цитохрома P450, основные изоформы CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9), восстановление, гидролиз. Продукты могут быть активными, неактивными или даже более токсичными.
• Фаза II: конъюгация (глюкуронизация, сульфатирование, ацетилирование, метилирование, глутатионовая конъюгация). Продукты почти всегда неактивны и водорастворимы.

> [!critical] Ключевой факт: метаболизм может приводить к образованию активных метаболитов (например, эналаприл → эналаприлат, кодеин → морфин), что необходимо учитывать при выборе препарата и прогнозировании эффекта.

Элиминация (выведение)

Элиминация — удаление ЛВ и его метаболитов из организма. Основные пути:

• Почки — фильтрация в клубочках, пассивная реабсорбция в канальцах, активная секреция в канальцах (например, для органических кислот и оснований).
• Печень — экскреция с желчью и последующее выведение с калом (важно для препаратов, не реабсорбируемых в кишечнике — энтерогепатическая циркуляция).
• Легкие — для летучих веществ (анестетики, алкоголь).
• Кожа, слюна, пот, грудное молоко — второстепенные пути.

Основные фармакокинетические параметры

Биодоступность (F)

Биодоступность (F) — доля введенного препарата, достигшая системного кровотока в неизмененном виде. Для внутривенного введения F = 1 (100%). Для других путей F < 1 из-за:

• неполного всасывания;
• пресистемного метаболизма (эффект «первого прохождения» через печень, для пероральных препаратов).

> [!formula] Расчет биодоступности

>

> AUC — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время». Показывает, сколько лекарства попало в кровь при внесосудистом введении по сравнению с внутривенным.

Объем распределения (Vd)

Объем распределения (Vd) — гипотетический объем жидкости тела, необходимый для равномерного распределения всей дозы ЛВ с получением такой же концентрации, как в плазме крови.

> [!formula] Формула объема распределения

>

> где \(D\) — введенная доза, \(C_0\) — начальная концентрация в плазме после немедленного распределения (обычно экстраполируемая).

• Низкий Vd (<7 л у взрослых) — препарат задерживается в плазме или внеклеточной жидкости (например, гепарин, варфарин).
• Высокий Vd (>50 л) — препарат активно накапливается в тканях, далеко выходит за пределы крови (например, дигоксин, амитриптилин).

> [!example] Пример: если Vd = 500 л, это означает, что лекарство «разбавляется» в объеме, большем, чем реальный объем тела — очевидно, оно депонируется в тканях (жир, мышцы).

Константа элиминации (Kel) и период полуэлиминации (T1/2)

Константа элиминации (Kel) — фракция препарата, удаляемая из организма за единицу времени (скорость элиминации в виде доли от остатка). Для кинетики первого порядка:

Период полуэлиминации (T1/2) — время, за которое концентрация препарата в плазме уменьшается вдвое:

• Определяет интервал дозирования: обычно каждые 1,5 × T1/2 дают стабильную концентрацию.
• Влияет на время достижения равновесной концентрации (≈ 4–5 × T1/2).

Клиренс (CL)

Клиренс (CL) — объем плазмы (или крови), полностью очищаемый от препарата за единицу времени. Суммарный клиренс может быть почечным, печеночным, легочным и др.

> [!formula] Формула клиренса

>

> или

>

• Почечный клиренс = (концентрация в моче × объем мочи) / концентрация в плазме.
• Клиренс отражает способность органов элиминировать препарат, не зависит от дозы (при линейной кинетике).

> [!critical] Ключевой факт: клиренс является главным показателем для коррекции доз при почечной или печеночной недостаточности. Если CL снижен — поддерживающая доза должна быть уменьшена.

Особенности фармакокинетики в раннем детском возрасте

Ранний детский возраст (первые годы жизни, особенно неонатальный период и грудной возраст) характеризуется функциональной незрелостью систем организма, что существенно изменяет все этапы ADME.

Всасывание

• Пероральное: пониженная кислотность желудка (pH 4–6 у новорожденных, достигает взрослого уровня к 2–3 годам) → плохое всасывание слабых кислот (фенитоин, барбитураты) и лучшее всасывание щелочей.
• Внутримышечное: нерегулярное из-за низкого мышечного кровотока и малой массы мышц; риск абсцессов.
• Чрескожное: повышенная всасываемость (тонкий роговой слой, большая площадь поверхности тела на единицу массы) → опасность токсичности (например, лидокаин, кортикостероиды).

Распределение

• Высокая общая жидкость тела (до 75–80% массы у новорожденного vs 60% у взрослого) → низкие концентрации гидрофильных препаратов в плазме, но избыточное накопление в тканях.
• Низкое содержание жира (у недоношенных 1–3%) → липофильные препараты (диазепам, тиопентал) могут иметь малый Vd, что меняет ожидаемый эффект.
• Недостаточное связывание с белками плазмы (сниженный альбумин, наличие эндогенных билирубина и свободных жирных кислот, конкурентов) → увеличение свободной (активной) фракции → риск токсичности (например, фенитоин, сульфаниламиды).
• Незрелый гематоэнцефалический барьер — более проницаем для многих препаратов (опиоиды, анестетики).

Биотрансформация

• Печень: активность ферментов фазы I (цитохром P450) и фазы II (глюкуронилтрансфераза) снижена, особенно у недоношенных. Нормализация идет постепенно:
• CYP3A7 (плодный изофермент) доминирует при рождении, затем заменяется на CYP3A4.
• Глюкуронизация достигает взрослого уровня к 6–12 месяцам → повышенный риск серой болезни при хлорамфениколе (недостаток глюкуронирования).
• Скорость метаболизма варьирует: в раннем возрасте клиренс на кг массы тела часто выше, чем у взрослых для некоторых препаратов (например, кофеин, теофиллин — метаболизируются через деметилирование, более активное у детей).

Элиминация

• Почки: клубочковая фильтрация у новорожденного снижена до 10–30% от уровня взрослого (с поправкой на площадь поверхности тела), достигает нормы к 1–2 годам.
• Канальцевая секреция также снижена (например, пенициллины выводятся медленнее).
• Низкий почечный клиренс → удлинение T1/2 многих препаратов (аминогликозиды, β-лактамы) → необходимость увеличения интервала между дозами.

Практические выводы

• Дозирование в раннем детском возрасте почти всегда рассчитывается на кг массы тела или площадь поверхности тела, с учетом возраста.
• Из-за нестабильности фармакокинетических параметров требуется мониторинг концентрации препаратов в крови (терапевтический лекарственный мониторинг) для узких диапазонов (аминогликозиды, вальпроаты, дигоксин).
• Период полувыведения у новорожденных может быть в 2–5 раз больше, чем у взрослых, поэтому режим дозирования часто требует редких введений.

> [!critical] Ключевой факт: главное отличие фармакокинетики у детей раннего возраста — незрелость печеночных ферментов (снижение биотрансформации) и почек (снижение клубочковой фильтрации и канальцевой секреции), что ведет к удлинению T1/2 и накоплению препаратов. Это требует особого расчета доз, а не простого деления взрослой дозы на вес.

---

Итог. Фармакокинетика описывает всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение ЛВ через количественные параметры (F, Vd, T1/2, CL). В раннем детском возрасте функциональная незрелость печени и почек, измененный состав тела и низкое связывание с белками приводят к существенному отличию этих параметров от взрослых, требуя персонализированного дозирования и клинического контроля.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Фармакологии