Местные анестетики. Классификация, механизм действия, показания к назначению. Фармакологическая характеристика.

Фармакология — СЗГМУ, Лечебное дело

Местные анестетики. Классификация, механизм действия, показания к назначению. Фармакологическая характеристика

Определение и общая характеристика

Местные анестетики — это лекарственные средства, вызывающие обратимую потерю болевой и других видов чувствительности на ограниченном участке тела за счет блокады проведения нервных импульсов в месте непосредственного введения препарата. Действие развивается без потери сознания, что принципиально отличает их от средств для наркоза.

Классификация местных анестетиков

Классификация строится на двух основных принципах: по химическому строению и по длительности действия.

1. По химической структуре (наличие амидной или эфирной связи)

Это основной принцип, определяющий метаболизм, аллергенность и токсичность.

Сложные эфиры (группа эфиров):
Содержат эфирную связь (-COO-).
Гидролизуются (разрушаются) псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови.
Метаболитом является пара-аминобензойная кислота (ПАБК), которая обладает высокой аллергенностью.
Представители: Прокаин (Новокаин), Тетракаин (Дикаин), Бензокаин (Анестезин), Хлорпрокаин.
Амиды (группа амидов):
Содержат амидную связь (-NH-CO-).
Метаболизируются в печени микросомальными ферментами (система цитохрома P450, главным образом CYP3A4).
Не образуют ПАБК, поэтому аллергические реакции встречаются значительно реже.
Представители: Лидокаин (Ксикаин), Бупивакаин (Маркаин), Ропивакаин (Наропин), Артикаин (Ультракаин, с дополнительной эфирной группой, но классифицируется как амид), Мепивакаин, Прилокаин.

2. По длительности действия

Короткого действия (15–30 мин): Хлорпрокаин.
Средней длительности (30–90 мин): Лидокаин, Мепивакаин, Артикаин, Прокаин.
Длительного действия (90 мин – 6 ч и более): Бупивакаин, Ропивакаин, Тетракаин (для топического применения).

Механизм действия

Механизм действия является единым для всех групп и реализуется на молекулярном уровне.

Первичная мишень: Потенциал-зависимые натриевые каналы (Nav). Эти каналы локализованы в мембране аксона нервного волокна и обеспечивают быструю деполяризацию.
Физико-химические свойства:

1. Исходно молекула анестетика представляет собой слабое основание (pKa от 7.7 до 9.1).

2. В тканях (pH ~ 7.4) часть молекул находится в неионизированной (липофильной) форме, часть — в ионизированной (катионной, гидрофильной).

3. Неионизированная форма проникает через липидный бислой мембраны аксона внутрь клетки.

4. Внутри клетки (с более низким pH) происходит реионизация — молекула переходит в катионную форму.

Блокада канала:

1. Катионная форма анестетика связывается с внутренней стороны натриевого канала (связывающий участок находится в S6 сегменте α-субъединицы).

2. Связывание происходит преимущественно в состоянии инактивации канала (теория модулированного рецептора). Препарат «закрепляет» канал в неактивной конформации, стабилизируя потенциал покоя.

3. В результате натриевый ток в фазу деполяризации прекращается, порог возбудимости резко повышается, и распространение потенциала действия блокируется.

Клинический эффект: Блокада волокон происходит дифференцированно:
Сначала блокируются тонкие безмиелиновые волокна (С), проводящие боль и температурную чувствительность.
Затем — миелинизированные волокна (Аδ) (болевая и тактильная чувствительность).
Последними — толстые миелинизированные волокна (Аα, Aβ) (двигательная функция, проприорецепция, давление).

Фармакологическая характеристика (по ключевым препаратам)

1. Лидокаин (Эталонный препарат амидного ряда)

Профиль: Высокая активность, умеренная токсичность, быстрое начало действия.
Показания: Инфильтрационная, проводниковая, спинальная, эпидуральная анестезия, терминальная анестезия слизистых. Антиаритмическое средство (I B класс).
Особенности: Vd (объем распределения) большой, метаболизируется в печени, активный метаболит моноэтилглицинксилидид (MEGX). Важно для пациентов с печеночной недостаточностью.

2. Прокаин (Новокаин) (Эталонный препарат эфирного ряда)

Профиль: Малотоксичен, но низкая активность и медленное начало. Не эффективен для аппликационной анестезии (плохо проникает через слизистые и кожу).
Метаболизм: Гидролизуется псевдохолинэстеразой до ПАБК (антибактериальный эффект, но высокая аллергенность).
Показания: Инфильтрационная, проводниковая анестезия. Редко используется в современной практике из-за развития аллергии и меньшей надежности.

3. Бупивакаин (Амид длительного действия)

Профиль: Мощный, длительный (до 5–8 часов), высокая липофильность. Имеет самый высокий риск кардио- и нейротоксичности среди амидов.
Механизм токсичности: Блокада быстрых натриевых и медленных кальциевых каналов в сердце. В случае передозировки трудно поддается реанимации (высокая степень связывания с каналами).
Показания: Эпидуральная, спинальная, каудальная анестезия, послеоперационное обезболивание.

4. Артикаин (Ультракаин) (Амид, «золотой стандарт» в стоматологии)

Профиль: Быстрое начало (1–2 мин), высокая диффузионная способность (проникает через костную ткань), средняя длительность.
Особенность метаболизма: Содержит тиофеновое кольцо и эфирную связь в боковой цепи, поэтому частично гидролизуется псевдохолинэстеразой (быстрый клиренс).
Показания: Инфильтрационная и проводниковая анестезия в стоматологии. Высокоэффективен в челюстно-лицевой области.

5. Ропивакаин (Амид длительного действия, S-энантиомер)

Профиль: Сходен с бупивакаином, но отличается меньшей кардиотоксичностью (чистый S-изомер).
Фармакокинетика: Обладает свойством дифференциальной блокады: вызывает более выраженную сенсорную блокаду с меньшей моторной.
Показания: Эпидуральная анестезия, послеоперационное обезболивание, анестезия в акушерстве (безопаснее бупивакаина).

Показания к назначению (по видам анестезии)

1. Терминальная (поверхностная, аппликационная) анестезия:

Обработка слизистых оболочек (глаза, ротоглотка, мочеиспускательный канал) перед инвазивными манипуляциями.
Аэрозоли (Лидокаин, Тетракаин), гели (Бензокаин).
Препараты: Лидокаин, Тетракаин, Бензокаин.

2. Инфильтрационная анестезия:

Послойное пропитывание тканей раствором анестетика (с вазоконстриктором или без него).
Препараты: Лидокаин, Прокаин, Артикаин, Ропивакаин.

3. Проводниковая (регионарная) анестезия:

Введение анестетика вблизи нервного ствола или сплетения (плечевое сплетение, бедренный нерв, седалищный нерв).
Препараты: Лидокаин, Бупивакаин, Ропивакаин, Мепивакаин.

4. Спинальная (субарахноидальная) анестезия:

Введение анестетика непосредственно в спинномозговую жидкость (СМЖ) для блокады корешков спинного мозга.
Препараты: Лидокаин (средняя длительность), Бупивакаин (длительная), Ропивакаин.

5. Эпидуральная (перидуральная) анестезия:

Введение анестетика в эпидуральное пространство (над твердой мозговой оболочкой). Эффект развивается медленнее, чем при спинальной.
Препараты: Лидокаин, Бупивакаин, Ропивакаин. Часто используется в акушерстве (обезболивание родов).

Нежелательные реакции и ограничения

Аллергические реакции: Характерны для эфиров (Прокаин). Реакции гиперчувствительности на амиды крайне редки (0.1–0.5%).
Токсические реакции: Зависят от дозы и скорости всасывания.
ЦНС: онемение языка, металлический привкус, тремор, судороги, угнетение дыхания.
ССС: снижение АД, брадикардия, аритмия, остановка сердца (особенно характерно для Бупивакаина при случайном внутрисосудистом введении).
Вазоконстрикторы: Для удлинения действия и уменьшения системной токсичности к растворам анестетиков добавляют Адреналин (1:100 000 – 1:200 000). Противопоказан при артериальной гипертензии, ИБС, тиреотоксикозе, феохромоцитоме.
Метагемоглобинемия: Характерна для Прилокаина (в высоких дозах) за счет метаболита орто-толуидина. Риск повышается у детей и пациентов с анемией.

Все вопросы раздела: подготовка к экзамену по Фармакологии