Фармакология — СПбГПМУ, Лечебное дело
Биотрансформация — это совокупность химических превращений лекарственного средства (ЛС) в организме, приводящих к изменению его структуры, а следовательно, фармакологической активности и токсичности. Основная цель — превращение липофильных (жирорастворимых) соединений, способных задерживаться в организме, в более гидрофильные (водорастворимые) метаболиты, которые легче экскретируются почками или выводятся с желчью. Процесс может приводить к инактивации, активации (пролекарства) или образованию токсичных метаболитов.
Включает реакции окисления, восстановления и гидролиза. В этих реакциях к молекуле ЛС вводятся или открываются полярные функциональные группы (—OH, —COOH, —NH₂, —SH), увеличивающие её гидрофильность. Ключевые ферменты — микросомальные монооксигеназы системы цитохрома P450 (CYP), локализованные в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а также неспецифические эстеразы, амидазы и редуктазы.
> [!example] Пример: Окисление диазепама до десметилдиазепама (CYP3A4) с сохранением седативной активности, но с изменением периода полувыведения.
Заключается в присоединении эндогенных молекул-субстратов (глюкуроновая кислота, сульфат, ацетильная группа, метильная группа, глицин, глутатион) к функциональной группе ЛС или его метаболита I фазы. Реакции катализируют специфические трансферазы: УДФ-глюкуронилтрансфераза (UDP-glucuronosyltransferase, UGT), сульфотрансфераза, N-ацетилтрансфераза, глутатион-S-трансфераза. Результат — образование конъюгатов (обычно неактивных, гидрофильных), которые быстро выводятся с мочой или желчью.
> [!simple] Простыми словами: Фаза I «готовит» молекулу, добавляя ручку-группу. Фаза II «приклеивает» к этой ручке большой водорастворимый ярлычок (например, сахар), чтобы молекула стала водорастворимой и вывелась из организма.
---
Экскреция — удаление ЛС и его метаболитов из организма во внешнюю среду. Основные пути различаются по механизмам и кинетике.
Наиболее значимый путь для подавляющего большинства ЛС. Включает три процесса:
1. Клубочковая фильтрация — пассивный переход свободной (не связанной с белками) фракции ЛС из плазмы в первичную мочу. Зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и размера молекулы.
2. Канальцевая реабсорбция — обратное всасывание липофильных неионизированных форм ЛС в кровь. Зависит от pH мочи (конкуренция ионов) и pKa ЛС. Изменение pH мочи используют для форсирования выведения (при отравлении).
3. Канальцевая секреция — активный транспорт (переносчики OAT, OCT, P-gp) из крови в просвет канальцев против градиента концентрации. Скорость может превышать клубочковую фильтрацию (например, пенициллины, диуретики). Подлежит насыщению и конкурентному ингибированию.
> [!simple] Простыми словами: Лекарство выводится с желчью в кишечник, затем из него снова всасывается в кровь — круговорот, который увеличивает время нахождения препарата в организме.
Преимущественно для летучих и газообразных ЛС (ингаляционные анестетики, этанол). Диффузия через альвеолярную мембрану по градиенту концентрации. Скорость зависит от объёма вентиляции и растворимости в крови.
---
Элиминация — суммарный процесс выведения ЛС из организма, объединяющий экскрецию (неизменённого вещества) и биотрансформацию (метаболическую инактивацию). В фармакокинетике под элиминацией часто понимают уменьшение концентрации активного вещества в плазме крови.
Скорость кажущейся элиминации вещества в процессе кинетики первого порядка — это доля ЛС, элиминируемая из организма в единицу времени (мин⁻¹, ч⁻¹). Определяется как:
> [!formula] Константа элиминации первого порядка
>
> где \(t_{1/2}\) — период полувыведения.
Время, за которое концентрация ЛС в плазме снижается вдвое. Является интегральным показателем, зависящим от объёма распределения (Vd) и клиренса (Cl):
> [!formula] Период полувыведения
>
> Чем меньше клиренс или больше объём распределения, тем длиннее T½.
Показатель очищения плазмы от ЛС, равный объёму плазмы, полностью освобождаемому от ЛС за единицу времени (мл/мин или л/ч). Суммарный (системный) клиренс складывается из печёночного (Cℓh), почечного (Cℓr) и других путей:
> [!formula] Системный клиренс
>
> Фракция ЛС, экскретируемая в неизменённом виде почками, обозначается как \(f_e\). Если \(f_e > 0,7\), доминирует почечный клиренс; при \(f_e < 0,3\) — печёночный. Кинетика нулевого порядка (насыщаемая элиминация) характерна для этанола, фенитоина, аспирина в высоких дозах — скорость элиминации постоянна, не зависит от концентрации.
> [!simple] Простыми словами: Клиренс — это «фильтр» организма. Если клиренс печени 50 мл/мин, значит за минуту печень полностью очищает от вещества 50 мл плазмы.
---
> [!critical] Ключевой факт: Элиминация — это общее удаление ЛС из организма, объединяющее метаболическую биотрансформацию (фазы I и II, в основном в печени) и собственно экскрецию (главным образом почки). Период полувыведения (T½) и системный клиренс (Cl) — основные параметры, определяющие режим дозирования и скорость выведения лекарств.
---
Итог. Биотрансформация и экскреция составляют два компонента элиминации ЛС. Знание их механизмов и количественных характеристик (Cl, T½) необходимо для обоснования дозирования, прогнозирования лекарственных взаимодействий и коррекции терапии при печёночной или почечной недостаточности.