Холинолитические средства. Классификация. Механизм действия. Влияние на различные органы и

Фармакология — ПСБГПМУ, Стоматология

Классификация

Холинолитические средства (антихолинергические препараты) блокируют действие ацетилхолина на холинорецепторы. Классификация проводится по типу блокируемых рецепторов и химическому строению.

По типу рецепторов

1. М-холиноблокаторы (блокируют мускариновые рецепторы)

• Неселективные (блокируют M₁, M₂, M₃ подтипы):
• Атропин (алкалоид красавки)
• Скополамин (гиосцин)
• Платифиллин
• Гоматропин
• Селективные:
• Пирензепин (избирательный M₁-блокатор)
• Ипратропия бромид (преимущественно M₃-блокатор в бронхах)
• Тиотропия бромид (длительного действия, M₃-селективный)
• Четвертичные аммониевые соединения (плохо проникают через ГЭБ):
• Метоциния йодид
• Ипратропия бромид

2. Н-холиноблокаторы (блокируют никотиновые рецепторы)

• Ганглиоблокаторы (блокируют Нn-рецепторы вегетативных ганглиев):
• Бензогексоний
• Пентамин
• Гигроний (короткого действия)
• Триметафан
• Миорелаксанты периферического действия (блокируют Нm-рецепторы скелетных мышц):
• Недеполяризующие: тубокурарин, пипекуроний, рокуроний, атракурий
• Деполяризующие: суксаметоний (дитилин)
• Центральные Н-холиноблокаторы (применяются при паркинсонизме):
• Тригексифенидил (циклодол)

По происхождению

• Природные: атропин, скополамин, платифиллин
• Полусинтетические: гоматропин, ипратропия бромид
• Синтетические: пирензепин, тригексифенидил, метоциния йодид

Механизм действия

Все холинолитики являются конкурентными антагонистами ацетилхолина. Они связываются с холинорецепторами (мускариновыми или никотиновыми) и препятствуют взаимодействию с ними эндогенного медиатора, не вызывая активации рецептора. М-холиноблокаторы блокируют преимущественно постсинаптические мускариновые рецепторы в эффекторных органах, а также пресинаптические M₂-рецепторы (усиление высвобождения АХ по механизму обратной связи). Н-холиноблокаторы блокируют ионотропные никотиновые рецепторы, вызывая нарушение проведения нервного импульса в ганглиях (ганглиоблокаторы) или в нервно-мышечных синапсах (миорелаксанты).

> [!simple] Простыми словами: Конкурентный антагонизм — это как если бы вы сели на единственное свободное место в автобусе, а ацетилхолин не смог бы сесть. Пока препарат занят рецептор, медиатор не может подействовать. При увеличении концентрации ацетилхолина эффект препарата ослабляется (поэтому при отравлениях дают большие дозы).

Влияние на различные органы и физиологические системы

Сердечно-сосудистая система

• М-холиноблокаторы: устраняют вагусное влияние на сердце → тахикардия, увеличение проводимости и автоматизма синусового узла. Неселективные (атропин) в малых дозах могут вызывать парадоксальную брадикардию (блок пресинаптических M₂-рецепторов). Артериальное давление изменяется незначительно (при блокаде ганглиев — падение АД).
• Ганглиоблокаторы: снижают тонус симпатических и парасимпатических ганглиев → ортостатическая гипотензия, расширение сосудов, компенсаторная тахикардия.

Глаз

• М-холиноблокаторы:
• Мидриаз (расширение зрачка) за счет расслабления сфинктера радужки
• Паралич аккомодации (циклоплегия) из-за расслабления ресничной мышцы
• Повышение внутриглазного давления (нарушение оттока водянистой влаги через Шлеммов канал)
• Ганглиоблокаторы и миорелаксанты на глаз практически не влияют.

> [!example] Пример: Атропин в офтальмологии используется для диагностики и лечения воспалительных заболеваний (ирит, иридоциклит). Скополамин вызывает более кратковременный мидриаз.

Бронхолегочная система

• М-холиноблокаторы: уменьшают тонус бронхов за счет блокады M₃-рецепторов гладкой мускулатуры → бронходилатация. Снижают секрецию слизи.
• Ганглиоблокаторы: расширяют бронхи, но редко используются из-за системных эффектов.

Желудочно-кишечный тракт

• М-холиноблокаторы:
• Уменьшают моторику желудка и кишечника (спазмолитическое действие)
• Снижают секрецию слюны, желудочного сока, панкреатического сока
• Угнетают тонус сфинктеров (пилорус, сфинктер Одди — риск рефлюкса)
• Селективные M₁-блокаторы (пирензепин) преимущественно подавляют секрецию HCl.

Мочевыделительная система

• М-холиноблокаторы: расслабляют детрузор, сокращают сфинктер → затруднение мочеиспускания (задержка мочи). Атропин снижает тонус мочеточников.

Потовые железы

• М-холиноблокаторы (все действуют на потовые железы, они имеют мускариновые рецепторы) → снижение потоотделения → сухость кожи, гипертермия (особенно у детей).

Центральная нервная система

• Неселективные М-холиноблокаторы (атропин, скополамин):
• Скополамин – преимущественно седативное, амнестическое, противорвотное действие (хорошо проникает через ГЭБ)
• Атропин – в малых дозах стимулирует дыхательный центр, в больших – возбуждение, галлюцинации, делирий (атропиновый психоз)
• Центральные холинолитики (тригексифенидил): уменьшают тремор, ригидность при паркинсонизме, блокируя M- и Н-рецепторы в базальных ганглиях.
• Ганглиоблокаторы – не проникают через ГЭБ, на ЦНС не влияют.

Сравнительная характеристика отдельных групп препаратов

| Группа | Примеры | Селективность | Проникновение через ГЭБ | Основные эффекты | Длительность действия | Применение |

|--------|---------|---------------|------------------------|------------------|----------------------|------------|

| Неселективные М-холиноблокаторы | Атропин, скополамин | M₁, M₂, M₃ | Атропин ±, скополамин +++ | Тахикардия, мидриаз, сухость, бронходилатация | Атропин – 4-6 ч, скополамин – 2-4 ч | Премедикация, брадиаритмии, отравления ФОС, язвенная болезнь (атропин) |

| Селективные M₁-блокаторы | Пирензепин | M₁ >> M₂, M₃ | низкое | Преимущественно снижение желудочной секреции; минимальные системные эффекты | 6-8 ч | Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки |

| Четвертичные аммониевые М-холиноблокаторы | Ипратропий, тиотропий, метоциний | M₃ (ипратропий) | не проникают | Местное бронходилатирующее действие; мало побочных на ЦНС и сердце | Ипратропий – 3-6 ч, тиотропий – 24 ч+ | ХОБЛ, бронхиальная астма (ингаляции) |

| Ганглиоблокаторы | Пентамин, бензогексоний | Нn (ганглии) | не проникают | Гипотензия, ортостатический коллапс, угнетение рефлексов | Пентамин – 2-4 ч | Управляемая гипотензия (нейрохирургия), гипертонические кризы (исторически) |

| Миорелаксанты нейромышечные | Тубокурарин, рокуроний, суксаметоний | Нm (мышцы) | не проникают | Расслабление скелетных мышц, остановка дыхания | Тубокурарин – 20-40 мин, суксаметоний – 2-4 мин | Интубация, хирургическая миорелаксация |

Применение

М-холиноблокаторы

1. Премедикация перед наркозом — атропин (уменьшение секреции слюны и бронхов, профилактика вагусной брадикардии).

2. Нарушения ритма — синусовая брадикардия, АВ-блокада (атропин).

3. Отравления фосфорорганическими соединениями (ФОС, боевые ОВ) — атропин в больших дозах (антидот).

4. Язвенная болезнь — пирензепин, метоциний, атропин (сейчас редко).

5. Хроническая обструктивная болезнь легких, астма — ипратропий, тиотропий (ингаляционно).

6. Офтальмология — атропин, скополамин (диагностический мидриаз, циклоплегия; лечение увеитов).

7. Морская болезнь, укачивание — скополамин (трансдермальные пластыри).

8. Паркинсонизм — тригексифенидил, бипериден (коррекция экстрапирамидных расстройств, вызванных нейролептиками).

Ганглиоблокаторы

• Управляемая гипотензия при операциях (триметафан)
• Купирование гипертонических кризов (пентамин) — в настоящее время вытеснены более безопасными средствами.

Миорелаксанты

• Интубация трахеи и обеспечение мышечной релаксации во время общей анестезии.
• Короткие вмешательства, судорожные состояния (дитилин).

Побочные эффекты

М-холиноблокаторы

• Сухость во рту (нарушение глотания и речи)
• Нарушение аккомодации (нечеткость зрения)
• Тахикардия (опасно при ишемической болезни сердца)
• Запоры (атония кишечника)
• Задержка мочи (особенно у мужчин с аденомой простаты)
• Гипертермия (нарушение потоотделения, риск теплового удара у детей)
• Повышение внутриглазного давления (противопоказание при закрытоугольной глаукоме)
• Психические расстройства (возбуждение, делирий, галлюцинации — при передозировке или у пожилых)
• Аллергические реакции (редко)

Ганглиоблокаторы

• Ортостатическая гипотензия (коллапс при переходе в вертикальное положение)
• Сухость слизистых, мидриаз, задержка мочеиспускания (сопутствующая блокада парасимпатики)
• Паралич аккомодации
• Атония кишечника и мочевого пузыря

Миорелаксанты

• Остановка дыхания (обязательна ИВЛ)
• Гиперкалиемия (особенно суксаметоний при травмах, ожогах — риск остановки сердца)
• Злокачественная гипертермия (редкая жизнеугрожающая реакция при использовании совместно с галогенсодержащими анестетиками)
• Брадикардия, гипотония (тубокурарин вызывает гистаминоосвобождение)

> [!critical] Ключевой факт: Атропин — прототип неселективного М-холиноблокатора. Он блокирует все подтипы мускариновых рецепторов (M₁, M₂, M₃), что обуславливает широкий спектр системных эффектов. Селективные блокаторы (ипратропий, пирензепин) имеют меньше побочных действий, но и более узкую область применения.

---

Итог. Холинолитические средства — это группа препаратов, блокирующих холинорецепторы. Их подразделяют на М-холиноблокаторы (неселективные и селективные), ганглиоблокаторы и миорелаксанты. Механизм действия — конкурентный антагонизм ацетилхолина на рецепторах. Основные эффекты связаны с угнетением парасимпатической иннервации: тахикардия, мидриаз, сухость слизистых, бронходилатация, снижение моторики ЖКТ, задержка мочи. Применение зависит от селективности: атропин — в кардиологии, токсикологии и премедикации; ипратропий — при ХОБЛ; пирензепин — при язвенной болезни; тригексифенидил — при паркинсонизме; ганглиоблокаторы и миорелаксанты используют преимущественно в анестезиологии.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Фармакологии