Фармакология — ПСБГПМУ, Лечебное дело
По химическому строению местные анестетики (МА) делятся на две основные группы:
Содержат эфирную связь (-CO-O-) между ароматическим кольцом и аминогруппой. Метаболизируются псевдохолинэстеразой плазмы крови.
Содержат амидную связь (-NH-CO-) между ароматическим кольцом и аминогруппой. Метаболизируются микросомальными ферментами печени (система цитохрома P450).
> [!simple] Простыми словами:
> Сложные эфиры (Новокаин) — «старые» анестетики, разрушаются в крови, действуют меньше часа. Амиды (Лидокаин) — «новые», перерабатываются в печени, действуют дольше и надежнее.
---
Структура всех МА включает три функциональных компонента:
1. Ароматическое кольцо (липофильный «хвост») — обеспечивает проникновение через липидную мембрану нерва.
2. Аминогруппа (гидрофильная «голова») — отвечает за связывание с рецептором на натриевом канале со стороны аксоплазмы.
3. Промежуточная цепь (эфирная или амидная связь) — определяет путь метаболизма и аллергенность.
> [!simple] Простыми словами:
> Если ароматическое кольцо жирное — анестетик сильный, но тяжелый. Если он хорошо цепляется за белки крови — «висит» в тканях дольше. В кислой среде (гной) анестетик превращается в «заряженную» частицу и не может попасть в нерв.
> [!example] Пример: Прокаин (Новокаин) — эфир с низкой жирорастворимостью, слабой связью с белками (5.8%) и рКа=9.0. Он действует слабо (потенция 1), медленно (много ионов при pH 7.4) и коротко (15-30 мин без вазоконстриктора).
---
Основная мишень: потенциал-зависимые натриевые каналы (Naᵥ) внутренней части клеточной мембраны аксона.
1. Проникновение: Неионизированная (жирорастворимая) форма МА проходит через липидный слой мембраны внутрь аксона (в аксоплазму).
2. Активация: Внутри клетки, где pH ниже (7.0-7.1) часть молекул ионизируется (теряет электрон), превращаясь в активную катионную форму.
3. Блокада канала: Катионная форма связывается с рецептором на S6-сегменте a-субъединицы натриевого канала с внутренней стороны мембраны.
4. Конформационные изменения: Связывание с рецептором стабилизирует канал в инактивированном (закрытом) состоянии. Он временно становится нечувствительным к деполяризации.
5. Блокада проведения: Натрий не поступает внутрь аксона. Потенциал действия не формируется. Нервный импульс прерывается.
6. Принцип частотной зависимости (использованная блокада): МА блокируют преимущественно открытые каналы в момент деполяризации. Чем чаще импульсивно работает нерв (высокочастотные разряды — боль), тем сильнее и быстрее блокада.
> [!simple] Простыми словами:
> Анестетик — это «затычка». Он залезает внутрь нервного волокна, находит крышку («натриевый канал») и фиксирует ее в закрытом положении. Натрий не может зайти в клетку, сигнал боли не бежит. Лучше всего затычка работает, когда канал «дергается» (часто открывается при боли), поэтому сильная боль убирается быстрее, чем слабый зуд.
> [!example] Клинический пример:
> При введении Лидокаина вокруг нерва (проводниковая анестезия) первыми блокируются тонкие немиелинизированные волокна С и Aδ (болевая и температурная чувствительность). Затем — толстые миелинизированные Aβ (тактильная и двигательная чувствительность). Поэтому пациент сначала перестает чувствовать боль, а затем — прикосновение и движение.
---
1. Липофильность ↑ ⇒ Потенция ↑, длительность ↑.
2. Связывание с белками ↑ ⇒ Длительность ↑.
3. Сосудистая дилатация (вазодилатация): Большинство МА (кроме Кокаина) расширяют сосуды (Лидокаин — слабо, Бупивакаин — умеренно, Прокаин — сильно). Расширение сосудов → быстрое всасывание в кровь → снижение концентрации в нужной зоне → укорочение анестезии.
1. pH тканей: Воспаление (pH<6) — бóльшая часть МА находится в ионизированном виде → плохое проникновение → слабый эффект.
2. Васкуляризация (кровоснабжение): Выше в слизистых (ротовая полость, гортань) → быстрое вымывание → короткая анестезия. Требуются более высокие дозы или вазоконстрикторы.
3. Толщина миелиновой оболочки и диаметр нерва: Тонкие волокна (боль) блокируются быстрее толстых (движение). Для блокады толстых волокон нужны большие концентрации.
4. Температура: Снижение температуры (например, локальное охлаждение) замедляет метаболизм и вымывание МА, незначительно увеличивая длительность (но больше используется криоанестезия самостоятельная).
1. Вазоконстрикторы (адреналин / норадреналин):
2. Доза (концентрация × объем): Чем выше доза и концентрация, тем глубже и длительнее блокада, но выше риск системной токсичности.
---
---
Причины: Передозировка, случайное внутривенное введение, быстрое всасывание при проведении анестезии в богато васкуляризованных зонах.
1. Парастезии (онемение губ, языка, металлический привкус), головокружение.
2. Зрительные и слуховые нарушения (диплопия, шум в ушах).
3. Мышечные подергивания (фацинкуляции) и тремор.
4. Тонико-клонические судороги (припадок).
5. Угнетение дыхательного центра: апноэ, кома.
> [!critical] Ключевой факт:
> Первый симптом системной токсичности амидных анестетиков (Лидокаин, Бупивакаин) — онемение губ и языка. При появлении этого симптома немедленно прекращают введение анестетика.
> [!critical] Ключевой факт:
> Бупивакаин (Маркаин) — самый кардиотоксичный из распространенных МА. Абсолютный приоритет — избегать его внутрисосудистого введения. Для длительной блокады при высоком риске токсичности используют Ропивакаин (менее токсичен).
---
> [!critical] Ключевой факт:
> Главное клиническое правило выбора: Эфиры (Новокаин) — короткие, с высоким риском аллергии; Амиды (Лидокаин, Бупивакаин) — длинные, эффективные, метаболизируются печенью. При выборе препарата для конкретного вмешательства учитывают желаемую длительность (короткая = Лидокаин, длинная = Бупивакаин/Ропивакаин) и риск системной токсичности (Лидокаин безопаснее по кардиотоксичности, Бупивакаин — по длительности).
---
Итог. Местные анестетики блокируют натриевые каналы нервов, различаясь по скорости наступления действия (зависит от рКа), длительности (зависит от связи с белками крови) и профилю безопасности (амиды предпочтительнее эфиров). Выбор конкретного препарата и вида анестезии (поверхностная, инфильтрационная, проводниковая, спинальная) диктуется хирургической задачей и оценкой рисков системной и местной токсичности.