Биотрансформация, экскреция и элиминация лекарственных средств. Особенности у

Фармакология — СПбГПМУ, Стоматологический факультет

Общие понятия фармакокинетики: биотрансформация, экскреция и элиминация

Биотрансформация (метаболизм)

Биотрансформация — это совокупность химических реакций, которым подвергается лекарственное средство (ЛС) в организме, приводящих к изменению его структуры, физико-химических свойств и фармакологической активности. Конечная цель биотрансформации — превращение липофильных (жирорастворимых) соединений в гидрофильные (водорастворимые), которые легче выводятся из организма почками или желчью.

Основные локализации: печень (главный орган), кишечник, почки, легкие, кожа, плацента.

Две фазы метаболизма:

• Фаза I (функционализация): Введение или высвобождение полярной функциональной группы (-OH, -NH₂, -COOH, -SH) в молекуле ксенобиотика.
• Основные реакции: окисление (цитохром P-450, флавинмонооксигеназы), восстановление, гидролиз.
• Пример: Окисление диазепама до активного метаболита (нордазепама) или окисление кодеина до морфина.
• Фаза II (конъюгация): Ковалентное связывание (присоединение) эндогенной молекулы (глюкуроновой кислоты, сульфата, ацетила, глутатиона, глицина, метильной группы) с полярной группой субстрата (исходного ЛС или метаболита I фазы).
• Результат: образование крупного, более полярного и обычно неактивного метаболита, легко выводимого из организма.
• Пример: Конъюгация парацетамола с глюкуроновой кислотой (основной путь) или сульфатом.

Ферменты метаболизма (основные):

• Микросомальные (локализованы в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов): Система цитохрома P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 и др.). Участвуют в реакциях I фазы.
• Немикросомальные: В цитозоле и митохондриях. Участвуют в реакциях восстановления, гидролиза и всех реакциях II фазы.

> [!simple] Простыми словами: Фаза I «готовит» молекулу, вставляя в неё «ручку» (полярную группу). Фаза II «цепляет» к этой ручке тяжелый водорастворимый балласт (сахар, серную кислоту), чтобы организм мог легко вымыть её с мочой или желчью.

Экскреция (выведение)

Экскреция — это процесс удаления ЛС и/или его метаболитов из внутренней среды организма во внешнюю среду.

Основные пути экскреции:

1. Почечная экскреция (главный путь): Состоит из трех процессов:

• Клубочковая фильтрация: Пассивная фильтрация свободной (не связанной с белками плазмы) фракции ЛС через мембрану капилляров клубочков. Зависит от размера молекул и скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
• Канальцевая реабсорбция: Обратный пассивный транспорт ЛС из первичной мочи обратно в кровь. Сильнее всего зависит от липофильности и pH мочи. Липофильные неионизированные молекулы реабсорбируются, гидрофильные ионизированные — нет.
• Канальцевая секреция: Активный транспорт ЛС из крови в просвет почечных канальцев (основные транспортёры: OAT, OCT, P-гликопротеин). Это может приводить к высокой концентрации ЛС в моче даже при его сильной связи с белками.

2. Билиарная экскреция (печеночная): Выведение ЛС и метаболитов с желчью в кишечник. Характерна для соединений с молекулярной массой > 300 Да.

• Энтерогепатическая циркуляция: Выведенное с желчью ЛС (или его конъюгат) может подвергнуться деконъюгации бактериями кишечника, быть снова реабсорбировано и попасть в печень через портальную вену. Пример: Дигоксин, этинилэстрадиол.

3. Легочная экскреция: Выведение летучих и газообразных веществ (ингаляционные анестетики, этанол в малых количествах).

4. Другие пути: С потом (литий, ртуть), со слюной (йодиды, антибиотики), через грудное молоко (сульфаниламиды, варфарин, алкоголь, никотин), через слезную жидкость.

Элиминация

Элиминация — это совокупность процессов (метаболизм + экскреция), которые приводят к необратимому удалению ЛС из организма. Отражает суммарный клиренс ЛС.

Ключевой параметр — период полуэлиминации (Т½): Время, за которое концентрация ЛС в плазме крови снижается на 50%.

Механизмы элиминации:

• Элиминация 1-го порядка (кинетика первого порядка): Скорость элиминации пропорциональна концентрации ЛС (большинство ЛС в терапевтических дозах).
• Элиминация 0-го порядка (кинетика нулевого порядка): Скорость элиминации постоянна и не зависит от концентрации. Происходит при насыщении ферментов метаболизма или транспортёров (эффект насыщения). Пример: Этанол в высоких дозах, фенитоин, аспирин в высоких дозах.

---

Особенности биотрансформации, экскреции и элиминации у новорождённых

Основная особенность — функциональная незрелость органов и систем, участвующих в фармакокинетике. На первом году жизни происходит созревание ферментных систем, почечной функции и желчеотделения.

Особенности биотрансформации

• Снижение активности ферментов Фазы I:
• Система цитохрома P-450 (CYP): У новорождённых активность ключевых изоформ (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6) значительно снижена (25–50% от взрослого уровня), особенно у недоношенных. Активность CYP2E1 и CYP3A7 (фетальная форма) может быть выше.
• Клиническое значение: Метаболизм многих ЛС (теофиллин, кофеин, диазепам, морфин) замедлен. Риск кумуляции и токсичности.
• Снижение активности ферментов Фазы II:
• Глюкуронилтрансфераза (UGT): Активность резко снижена, особенно UGT1A1 (конъюгация билирубина). Критически низка в первые дни жизни («желтуха новорождённых»).
• Клиническое значение: Замедлен метаболизм парацетамола, левомицетина (хлорамфеникола) — высокий риск токсических эффектов («серый синдром» у новорождённых на левомицетин).
• Сульфатаза: Относительно зрелая, но её мощность также уступает взрослым.
• Снижение экспрессии транспортёров: Уменьшена активность P-гликопротеина (P-gp) и других транспортных белков в гепатоцитах, что замедляет выведение ЛС с желчью.

> [!example] Пример: Новорождённый ребёнок не способен эффективно метаболизировать хлорамфеникол из-за незрелости UGT. Это приводит к накоплению токсичного метаболита и развитию «серого синдрома» (сосудистый коллапс, цианоз, ацидоз, гипотермия).

Особенности экскреции

• Почечная экскреция:
• Клубочковая фильтрация: СКФ у новорождённых низкая (20–40 мл/мин/1,73 м² против 120 мл/мин у взрослых). Достигает взрослых значений к концу первого года жизни.
• Клиническое значение: Выведение препаратов, экскретируемых почками в неизменённом виде (аминогликозиды, дигоксин, ампициллин), резко замедлено. Требуется коррекция дозы и интервала.
• Канальцевая секреция: Незрела (15–20% от взрослого уровня). Снижена активность OAT, OCT.
• Канальцевая реабсорбция: Эффективность схожа со взрослыми, но из-за низкой СКФ общее выведение замедлено.
• Билиарная экскреция: Незрелость транспортёров и слабое желчеотделение. Энтерогепатическая циркуляция может быть нарушена.

Особенности элиминации

• Увеличенный период полуэлиминации (Т½): У новорождённых Т½ большинства ЛС в 2–5 раз превышает таковой у взрослых. Это прямое следствие незрелости метаболизма и экскреции.
• Клиническое значение: Необходимость увеличения интервала между введениями или снижения дозы для предотвращения кумуляции.

> [!critical] Ключевой факт: Незрелость системы цитохрома P-450 (особенно CYP3A4, CYP1A2) и ур идиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) у новорождённых приводит к значительному замедлению метаболизма многих ЛС (левомицетин, парацетамол, теофиллин). Низкая СКФ (20–40 мл/мин) замедляет выведение большинства гидрофильных препаратов (аминогликозиды). Главное правило фармакотерапии новорождённых: доза меньше, интервал длиннее.

---

Итог. Биотрансформация делает ЛС водорастворимым для выведения, экскреция удаляет его из организма, а элиминация объединяет оба эти процесса. У новорождённых все три этапа нарушены по причине незрелости ферментов печени (особенно цитохрома P-450 и UGT) и снижения почечной функции (низкая СКФ и секреция). Это требует принципиально другого дозирования: снижения разовых доз и увеличения интервалов между введениями.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Фармакологии