Адрено- и симпатомиметики. Классификация. Механизм действия. Центральные и

Фармакология — ПСБГПМУ, Лечебное дело

Классификация адрено- и симпатомиметиков

Все препараты данной группы делятся по двум основным признакам: по химической природе (катехоламины и некатехоламины) и по механизму действия на адренорецепторы.

I. По механизму действия:

1. Прямые адреномиметики (агонисты адренорецепторов): Связываются непосредственно с α- и β-адренорецепторами, имитируя действие эндогенных катехоламинов (адреналина, норадреналина).

2. Непрямые адреномиметики (симпатомиметики): Не действуют на рецепторы напрямую. Их эффект обусловлен:

• Вытеснением норадреналина из везикул пресинаптического окончания в синаптическую щель.
• Блокадой обратного нейронального захвата норадреналина (ингибирование транспортера NET).
• Ингибированием моноаминоксидазы (МАО), разрушающей норадреналин в цитоплазме нейрона.

3. Смешанного действия: Сочетают свойства прямых агонистов и способность высвобождать норадреналин из окончаний.

II. По селективности к подтипам рецепторов:

| Тип рецептора | Неселективные | α₁-селективные | β₁-селективные | β₂-селективные | β₃-селективные |

| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |

| α, β | Адреналин | — | — | — | — |

| α₁, α₂ | Норадреналин | Фенилэфрин | — | — | — |

| β₁, β₂ | Изопреналин | — | Добутамин | Фенотерол, Сальбутамол | Мирабегрон |

| Непрямые | Эфедрин | — | — | — | — |

> [!simple] Простыми словами:

> Прямые агонисты — это как "ключ", который вставляется в "замок" (рецептор) и поворачивается. Непрямые — это "лом", который выбивает дверь, заставляя ваш собственный "ключ" (норадреналин) работать активнее.

Механизм действия

Механизм основан на взаимодействии с G-белок-связанными рецепторами (GPCR).

1. α₁-адренорецепторы:

• Локализация: постсинаптическая мембрана гладких мышц сосудов, сфинктеров, радиальной мышцы радужки.
• G-белок: Gq.
• Внутриклеточный эффект: активация фосфолипазы С (PLC) → образование инозитолтрифосфата (IP₃) и диацилглицерола (DAG) → повышение внутриклеточного Ca²⁺ из саркоплазматического ретикулума.
• Результат: Сокращение гладких мышц (вазоконстрикция, мидриаз, сокращение сфинктеров ЖКТ и мочевого пузыря).

2. α₂-адренорецепторы:

• Локализация: пресинаптическая мембрана (ауторецепторы), а также вне синапсов (гетерорецепторы) в ЦНС, тромбоцитах, β-клетках поджелудочной железы.
• G-белок: Gi.
• Внутриклеточный эффект: ингибирование аденилатциклазы → снижение цАМФ → закрытие Ca²⁺-каналов, открытие K⁺-каналов.
• Результат: Уменьшение высвобождения норадреналина (отрицательная обратная связь), снижение тонуса симпатической системы (в ЦНС — гипотензивный эффект), агрегация тромбоцитов, снижение секреции инсулина.

3. β₁-адренорецепторы:

• Локализация: преимущественно в миокарде (синусовый узел, предсердия, желудочки), юкстагломерулярный аппарат почек.
• G-белок: Gs.
• Внутриклеточный эффект: активация аденилатциклазы → повышение цАМФ → активация протеинкиназы А (PKA) → фосфорилирование Ca²⁺-каналов L-типа и белков сократительного аппарата.
• Результат: Положительные хроно-, ино-, дромо- и батмотропный эффекты (учащение и усиление сокращений, ускорение проводимости). Стимуляция высвобождения ренина.

4. β₂-адренорецепторы:

• Локализация: постсинаптически в гладких мышцах бронхов, сосудов скелетных мышц, матки, а также в скелетных мышцах, печени.
• G-белок: Gs.
• Внутриклеточный эффект: активация аденилатциклазы → ↑цАМФ → фосфорилирование киназы легких цепей миозина (MLCK), что снижает её активность; активация Ca²⁺-АТФазы (откачка Ca²⁺ из клетки).
• Результат: Расслабление гладких мышц (бронходилатация, вазодилатация, токолиз). Стимуляция гликогенолиза (тремор скелетных мышц, гипергликемия).

> [!example] Пример: Адреналин — неселективный агонист.

> * Связывается с β₂-рецепторами сосудов скелетных мышц → расширение сосудов.

> * Связывается с α₁-рецепторами сосудов кожи и почек → сужение сосудов.

> * Итог: Адреналин перераспределяет кровоток от кожи и почек к работающим мышцам.

Центральные и периферические эффекты

Периферические эффекты

| Орган/Система | Эффект | Основной рецептор |

| :--- | :--- | :--- |

| Сердце | Увеличение ЧСС, силы сокращений, скорости проведения, повышение автоматизма | β₁ > β₂ |

| Сосуды | Вазоконстрикция (кожа, слизистые, почки) | α₁ |

| | Вазодилатация (скелетные мышцы, печень) | β₂ |

| Бронхи | Расширение, снижение секреции | β₂ |

| Глаза | Расширение зрачка (мидриаз), повышение оттока внутриглазной жидкости | α₁ |

| ЖКТ | Снижение моторики и тонуса, сокращение сфинктеров | α₁ > β₂ |

| Мочевой пузырь | Расслабление детрузора, сокращение сфинктера | β₃ / α₁ |

| Матка | Снижение тонуса (токолиз) — во 2-й половине беременности | β₂ |

| Метаболизм | Повышение гликогенолиза, липолиза, гипергликемия | β₂, β₃, α₂ |

Центральные эффекты

Обусловлены стимуляцией адренорецепторов в ЦНС (ствол мозга, кора, гипоталамус).

• Стимуляция дыхательного центра (аналептический эффект, например, у эфедрина).
• Психомоторная активация (повышение бодрости, снижение аппетита, эйфория — характерно для эфедрина и амфетамина).
• Снижение симпатического тонуса (при активации α₂-рецепторов в стволе мозга — гипотензивный эффект, например, у клонидина, который не входит в данную группу, но иллюстрирует принцип).

Сравнительная характеристика отдельных групп

1. Катехоламины (Адреналин, Норадреналин, Допамин, Изадрин)

| Параметр | Адреналин | Норадреналин | Допамин |

| :--- | :--- | :--- | :--- |

| Рецепторы | α = β (α₁, α₂, β₁, β₂) | α >> β (α₁, α₂, β₁) | DA > α, β (в высоких дозах) |

| САД | Повышает | Значительно повышает | Повышает |

| ЧСС | Увеличивает | Брадикардия (рефлекс с барорецепторов) | Увеличивает |

| Общее периферическое сопротивление (ОПСС) | Снижает (↓за счет β₂) | Повышает (↑за счет α₁) | Повышает (высокие дозы) |

| Почечный кровоток | Снижает | Снижает | Увеличивает (низкие дозы, через DA₁) |

| Главное применение | Анафилаксия, остановка сердца | Гипотензия, септический шок (редко) | Кардиогенный шок, ОПН |

2. Некатехоламины (Фенилэфрин, Эфедрин, Сальбутамол)

| Параметр | Фенилэфрин (Мезатон) | Эфедрин | Сальбутамол (Вентолин) |

| :--- | :--- | :--- | :--- |

| Механизм | Прямой α₁ | Смешанный (α + β + выброс НА) | Прямой β₂ |

| Путь введения | В/в, в/м, п/к, местно (капли) | Внутрь, в/в, в/м | Ингаляционно, внутрь |

| Влияние на АД | Повышает (рефлекторная брадикардия) | Повышает (умеренно) | Снижает (незначительно) |

| Влияние на бронхи | Не влияет | Расширяет (слабо) | Мощно расширяет |

| Проникновение в ЦНС | Нет | Да | Нет |

| Особенность | Чистый вазопрессор, не влияет на ЧСС и бронхи | Вызывает тахифилаксию (истощение запасов НА) | Золотой стандарт при астме |

> [!simple] Простыми словами:

> Норадреналин — "сжиматель" всего и вся (нужен для подъема давления при шоке). Адреналин — "универсальный солдат" (спасает при анафилаксии). Сальбутамол — "расширитель бронхов". Эфедрин — "стимулятор", который заставляет нервные окончания работать на износ, но быстро перестает действовать (тахифилаксия).

Применение

1. Адреналин:

• Анафилактический шок (препарат выбора).
• Остановка сердца (асистолия, ЭМД — 1 мг в/в каждые 3-5 мин).
• Купирование приступа бронхиальной астмы (в составе комплексной терапии).
• Местная анестезия (для пролонгации эффекта лидокаина/новокаина).
• Открытоугольная глаукома (местно, снижает продукцию водянистой влаги).

2. Норадреналин:

• Острая артериальная гипотензия (септический, нейрогенный шок).

3. Фенилэфрин:

• Гипотензия (в т.ч. при спинальной анестезии).
• Ринит (местно, как деконгестант).
• Мидриаз (офтальмология).

4. Сальбутамол, Фенотерол:

• Купирование и профилактика приступов бронхиальной астмы (ингаляционно).
• Угроза преждевременных родов (токолиз).

5. Добутамин:

• Острая сердечная недостаточность (низкий сердечный выброс) — для увеличения инотропии.

6. Эфедрин:

• Гипотензия (в составе комбинированных препаратов).
• Бронхиальная астма (редко, из-за тахифилаксии и возбуждающего действия).
• Нарколепсия, энурез (как психостимулятор, сейчас контролируется).

Нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты являются прямым продолжением механизма действия — это гиперстимуляция рецепторов.

Сердечно-сосудистая система (основные риски)

• Тахиаритмии (вплоть до фибрилляции желудочков): характерны для β₁-агонистов (адреналин, добутамин, изадрин).
• Артериальная гипертензия (вплоть до гипертонического криза) и рефлекторная брадикардия: характерны для α-агонистов (норадреналин, фенилэфрин).
• Ишемия миокарда (стенокардия, инфаркт): из-за ↑ потребности миокарда в кислороде (инотропный эффект) и вазоконстрикции коронарных артерий (α₁).
• Некроз тканей при экстравазации (попадании в/в катехоламина под кожу) — из-за мощной вазоконстрикции (противоядие: фентоламин местно).

Дыхательная система

• Парадоксальный бронхоспазм (редко, при частом использовании β₂-агонистов короткого действия).

Метаболические

• Гипергликемия (β₂-стимуляция гликогенолиза), гипокалиемия (вход K⁺ в клетку под влиянием β₂).

Нервная система

• Тремор (β₂ в скелетных мышцах), беспокойство, бессонница, головная боль.
• Зависимость (психостимуляция эфедрином, амфетамином).

Урогенитальный тракт

• Задержка мочи (α₁-стимуляция сфинктера мочевого пузыря у мужчин с аденомой простаты).

> [!critical] Ключевой факт: Селективность — это "дозозависимый" параметр. В малых дозах препарат действует строго на один тип рецепторов (например, допамин в низких дозах — на DA-рецепторы почек). В высоких дозах препарат теряет селективность (допамин в высоких дозах — уже α-агонист, вызывающий вазоконстрикцию). Адреналин — единственный препарат, который в физиологических концентрациях активирует как α, так и β рецепторы, создавая уникальный профиль "вазоконстрикция + бронходилатация".

---

Итог. Адрено- и симпатомиметики — это группа препаратов, которые воспроизводят или усиливают эффекты симпатической нервной системы через прямую (связывание с рецептором) или непрямую (выброс норадреналина) активацию. Ключевое знание для клинической практики — четкое разделение эффектов по рецепторам (α₁ — сужение, β₂ — расширение, β₁ — ускорение работы сердца) и понимание того, что применение этих препаратов всегда сопряжено с риском аритмий, ишемии и гипертензии, особенно при потере селективности в высоких дозах.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Фармакологии