Фармакология — ПСБГПМУ, Лечебное дело
Холиномиметики делятся на три основные группы по механизму действия и селективности к рецепторам:
1. М-холиномиметики (мускариномиметики) — прямые агонисты мускариновых холинорецепторов.
2. N-холиномиметики (никотиномиметики) — прямые агонисты никотиновых холинорецепторов.
3. М,N-холиномиметики — одновременно стимулируют оба типа рецепторов.
4. Антихолинэстеразные средства (обратимые и необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы) — опосредованно усиливают действие эндогенного ацетилхолина на М- и N-рецепторы.
> [!simple] Простыми словами: Холиномиметики — это вещества, которые «включают» парасимпатическую нервную систему, копируя действие ацетилхолина (основного медиатора). Одни действуют напрямую на рецепторы, другие — блокируют фермент, разрушающий ацетилхолин, из-за чего его концентрация в синапсе возрастает.
Молекула вещества (например, пилокарпин или карбахол) связывается с активным центром холинорецептора и вызывает конформационные изменения рецепторного белка, что запускает внутриклеточный сигнальный каскад:
Ингибируют ацетилхолинэстеразу (АХЭ) — фермент, гидролизующий ацетилхолин в синаптической щели. В результате:
> [!formula] Ингибирование ацетилхолинэстеразы
>
> Пояснение: Обратимые ингибиторы связываются с ферментом на время (минуты-часы), необратимые — образуют ковалентную связь, блокируя АХЭ навсегда (требуется синтез нового фермента).
Эффекты холиномиметиков складываются преимущественно из стимуляции парасимпатической нервной системы.
| Орган/система | Эффект при стимуляции М-холинорецепторов | Эффект при стимуляции N-холинорецепторов (ганглии, мозговое в-во надпочечников, скелетные мышцы) |
|---------------|--------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Сердце | Урежение ЧСС (отрицательный хронотропный), снижение сократимости (отрицательный инотропный), замедление проводимости (отрицательный дромотропный) | Стимуляция ганглиев → может вначале вызвать тахикардию (через активацию симпатических ганглиев), но при доминировании парасимпатики — брадикардия |
| Сосуды | Расширение большинства артериол (релаксация эндотелий-зависимая, M₃) → снижение АД | Стимуляция ганглиев → вазоконстрикция (симпатический ответ) → повышение АД |
| ЖКТ | Повышение тонуса и моторики (M₃), усиление перистальтики, расслабление сфинктеров, ↑ секреции слюны, желудочного сока, панкреатического сока | Тошнота, рвота (стимуляция хеморецепторной триггерной зоны и ганглиев) |
| Мочевой пузырь | Сокращение детрузора, расслабление внутреннего сфинктера → мочеиспускание | — |
| Бронхи | Сужение (бронхоспазм), ↑ секреции слизи (M₃) | — |
| Глаз | Миоз (сужение зрачка, M₃ циркулярной мышцы радужки), спазм аккомодации (M₃ цилиарной мышцы → хрусталик становится более выпуклым, зрение вблизи), ↓ внутриглазного давления (отток водянистой влаги через трабекулярную сеть) | — |
| Экзокринные железы | ↑ секреции пота, слез, слюны, бронхиальной слизи | Потовые железы — симпатическая холинергическая иннервация (M-эффект) |
| Скелетные мышцы | Нет прямого действия (только N-рецепторы концевой пластинки) | Деполяризация концевой пластинки → сокращение (при низких дозах), при высоких — деполяризующий блок (мышечная слабость, паралич) |
| ЦНС (при прохождении через ГЭБ) | Тремор, гипотермия, анальгезия, стимуляция когнитивных функций (M₁) | Возбуждение ЦНС, судороги (при высоких дозах и у липофильных антихолинэстераз) |
| Параметр | М-холиномиметики | N-холиномиметики | Антихолинэстеразные (обратимые) |
|--------------------------|--------------------------------------------------|---------------------------------------------------|------------------------------------------------------|
| Тип рецепторов | Только мускариновые | Только никотиновые (ганглии, концевая пластинка, ЦНС) | Оба (за счет накопления АХ) |
| Основные эффекты | «Парасимпатические»: брадикардия, гипотензия, миоз, спазм аккомодации, ↑ секреции, ↑ моторики ЖКТ | Стимуляция ганглиев (сложные эффекты: ↑ АД, тахикардия, перистальтика через симпатику) + деполяризация мышц | Смешанные: вегетативные (М) + мионевральные (N) |
| Применение в клинике | Пилокарпин — глаукома; ацеклидин — атония ЖКТ, мочевого пузыря | Цитизин, лобелин — для отвыкания от курения (стимуляция дыхания через каротидные клубочки) | Миастения (прозерин, пиридостигмин); послеоперационная атония; болезнь Альцгеймера (галантамин, ривастигмин) |
| Токсичность | Отравление мускарином (грибы) — мускариновый синдром (слюнотечение, слезотечение, потливость, бронхорея, брадикардия, миоз) | Отравление никотином — тошнота, рвота, тахикардия, гипертензия, судороги | Отравление ФОС (типичное смешанное: мускариновые + никотиновые + центральные симптомы) |
| Лечение отравлений | Атропин (М-холиноблокатор) | При угнетении дыхания — искусственная вентиляция; при возбуждении ЦНС — бензодиазепины | Атропин (М-симптомы) + реактиваторы АХЭ (дипироксим, изонитрозин) – при ФОС |
> [!example] Пример:
> Пилокарпин (М-холиномиметик) — капли в глаз при глаукоме: вызывает миоз и снижение внутриглазного давления, практически не влияет на скелетные мышцы.
> Прозерин (антихолинэстеразное) — уколы при миастении: усиливает передачу в нервно-мышечных синапсах (N-эффект), восстанавливая силу мышц, но вызывает также мускариновые побочные эффекты (брадикардия, саливация, спазмы ЖКТ), которые купируют атропином.
1. Глаукома (открытоугольная) — пилокарпин (улучшает отток водянистой влаги через трабекулу, снижает внутриглазное давление).
2. Атония желудка, кишечника, мочевого пузыря (послеоперационная, нейрогенная) — ацеклидин, прозерин, бетанехол.
3. Миастения gravis — прозерин (неостигмин), пиридостигмин (более длительного действия), амбенония хлорид.
4. Послеоперационная задержка мочи — бетанехол.
5. Болезнь Альцгеймера и другие деменции — ривастигмин, галантамин, донепезил (центральные обратимые ингибиторы АХЭ).
6. Отвыкание от курения — цитизин (таблетки), лобелин (стимулируют N-холинорецепторы каротидных клубочков, вызывая неприятные ощущения и снижая тягу).
7. Сухость слизистых (синдром Шегрена, лучевая терапия) — пилокарпин (стимулирует слюно- и слезоотделение).
Основные побочные эффекты — следствие чрезмерной парасимпатической стимуляции:
Отравление холиномиметиками наиболее часто встречается при передозировке антихолинэстеразных средств (особенно ФОС) и при употреблении мускариносодержащих грибов.
1. Мускариновые симптомы (перечисленные выше) – доминируют.
2. Никотиновые симптомы: фасцикуляции, гипертонус мышц, затем мышечная слабость и паралич.
3. Центральные симптомы: спутанность сознания, атаксия, судороги, угнетение дыхательного центра, кома.
1. Атропин в больших дозах (см. выше) – для нейтрализации мускаринового компонента.
2. Реактиваторы ацетилхолинэстеразы — дипироксим (5% раствор, 1 мл в/м или в/в, повторно), изонитрозин; также пралидоксим (2-ПАМ, за рубежом) – отщепляют фосфорильную группу от фермента, восстанавливая активность АХЭ. Эффективны только в первые 6-12 часов, пока не произошла «старение» комплекса (ковалентная модификация).
3. Противосудорожные — диазепам (10–20 мг в/в).
> [!critical] Ключевой факт: Атропин устраняет мускариновые, но не никотиновые и не центральные эффекты отравления антихолинэстеразными средствами. Для полноценной терапии отравления ФОС необходимо комбинировать атропин с реактиваторами АХЭ (дипироксим, изонитрозин). Задержка с введением реактиватора делает его бесполезным из-за «старения» комплекса фермент-ингибитор.
---
Итог. Холиномиметики — группа препаратов, активирующих холинергическую передачу через прямую стимуляцию рецепторов или блокаду ацетилхолинэстеразы. Клинически важны для лечения глаукомы, послеоперационной атонии, миастении, деменций; при передозировке развивается мускариновый и никотиновый синдромы, требующие немедленного введения атропина и (при ФОС) реактиваторов холинэстеразы.