Врожденные и наследственные болезни. Принципы классификации наследственных болезней. Виды изменчивости, роль мутационной изменчивости в формировании болезней. Свойства мутантного гена. Значение закона Бидла-Татума для понимания патогенеза моногенных наследственных болезней.

Патологическая физиология — СЗГМУ, Лечебное дело

Врожденные и наследственные болезни. Принципы классификации наследственных болезней. Виды изменчивости, роль мутационной изменчивости в формировании болезней. Свойства мутантного гена. Значение закона Бидла-Татума для понимания патогенеза моногенных наследственных болезней.

1. Врожденные и наследственные болезни: соотношение понятий

Термины «врожденные» и «наследственные» болезни не являются синонимами, хотя часто пересекаются.

• Наследственные болезни — это заболевания, этиологическим фактором которых является мутация, передающаяся в поколениях (половые клетки родителей) или возникающая de novo в гаметах. Для их манифестации требуется наличие мутантного гена или хромосомной аномалии. Они не всегда проявляются сразу после рождения (например, хорея Гентингтона манифестирует после 30-40 лет).
• Врожденные болезни — это любые патологические состояния, присутствующие у ребенка в момент рождения. Они могут быть:
• Наследственными (например, ахондроплазия, синдром Дауна).
• Ненаследственными (фенокопии). Пример: врожденная краснуха (рубеолярная эмбриопатия), вызывающая пороки сердца, глухоту и катаракту. Повреждение плода вызвано вирусом, а не мутацией в геноме.

Ключевой вывод: любая наследственная болезнь является врожденной, если проявляется в перинатальном периоде. Но не всякая врожденная патология является наследственной.

2. Принципы классификации наследственных болезней

Классификация проводится по нескольким критериям.

2.1. Генетическая классификация (по уровню поражения наследственного аппарата)

Это основная классификация.

1. Генные болезни (моногенные): вызваны мутацией одного гена.

• Соотносятся с законами Менделя (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, сцепленные с полом).
• Примеры: муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия A.

2. Хромосомные болезни: вызваны структурными (делеции, транслокации, инверсии) или числовыми (анеуплоидии, полиплоидии) аномалиями хромосом.

• Примеры: синдром Дауна (трисомия 21), синдром Клайнфельтера (47, XXY), синдром «кошачьего крика» (делеция 5p).

3. Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные): результат взаимодействия многих генов (полигенный компонент) и факторов внешней среды.

• Примеры: сахарный диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, шизофрения.

2.2. Клиническая классификация (по преимущественно пораженной системе органов)

• Нервные и нервно-мышечные (миодистрофия Дюшенна).
• Эндокринные (адреногенитальный синдром).
• Костно-скелетные (несовершенный остеогенез).
• Сердечно-сосудистые (семейная гиперхолестеринемия).
• Кожные (ихтиоз, нейрофиброматоз).
• Метаболические (болезни накопления: гликогенозы, мукополисахаридозы).

2.3. Метаболическая классификация (для генных болезней обмена)

Основана на типе нарушенного метаболизма.

• Нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия).
• Нарушения углеводного обмена (галактоземия).
• Нарушения липидного обмена (болезнь Гоше, Ниманна-Пика).
• Нарушения обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша-Нихана).
• Нарушения обмена соединительной ткани (синдром Марфана — дефект фибриллина).

3. Виды изменчивости и роль мутационной изменчивости

Изменчивость — это способность организма приобретать новые признаки под влиянием внутренних и внешних факторов.

1. Фенотипическая (модификационная) изменчивость:

• Не затрагивает генотип.
• Это диапазон нормы реакции, в пределах которого генотип реализуется в фенотип в конкретных условиях среды.
• К наследственным болезням отношения не имеет. Пример: загар, высота растения на удобренной почве.

2. Генотипическая изменчивость:

• Затрагивает сам генетический материал.
• Комбинативная изменчивость: возникает при половом размножении (кроссинговер, независимое расхождение хромосом, случайная встреча гамет). Создает новые комбинации нормальных генов без изменения их структуры. Это основа генетического разнообразия, но не причина наследственных болезней.
• Мутационная изменчивость: возникает в результате мутаций — стойких, внезапных изменений последовательности нуклеотидов ДНК (генные мутации) или структуры/числа хромосом (хромосомные и геномные мутации).

Роль мутационной изменчивости в формировании болезней:

Именно мутационная изменчивость является единственным прямым этиологическим фактором наследственных болезней. Любая наследственная патология начинается с мутации.

• Типы мутаций по характеру изменения гена:
• Замены оснований: миссенс-мутации (замена аминокислоты в белке) или нонсенс-мутации (образование стоп-кодона, преждевременная терминация синтеза белка).
• Сдвиг рамки считывания: делеции/инсерции нуклеотидов, кардинально меняющие всю последующую последовательность белка.
• Экспансия тринуклеотидных повторов: увеличение числа копий (например, CAG в гене хореи Гентингтона), приводящее к токсическому действию мутантного белка.
• Типы мутаций по типу клеток:
• Гаметические мутации (в половых клетках) — наследуются и вызывают наследственные заболевания.
• Соматические мутации (в клетках тела) — не наследуются, но могут вызывать опухолевый рост (рак) и мозаицизм.

4. Свойства мутантного гена

1. Плейотропия:

• Один мутантный ген вызывает множественные, на первый взгляд не связанные, фенотипические эффекты.
• Пример: при синдроме Марфана мутация в гене фибриллина-1 ведет не только к поражению соединительной ткани (арахнодактилия, гипермобильность суставов), но и к патологии сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты) и глаз (подвывих хрусталика). Механизм: единый структурный дефект основного белка микрофибрилл проявляется во всех тканях, где он экспрессируется.

2. Экспрессивность:

• Степень выраженности патологического признака у разных носителей одной и той же мутации.
• Вариабельность может быть от субклинических форм до тяжелых проявлений.
• Пример: при нейрофиброматозе I типа у одних пациентов есть только несколько пигментных пятен, а у других — множественные опухоли нервных стволов. Зависит от модифицирующих генов, факторов среды, дозы мутантного аллеля.

3. Пенетрантность:

• Вероятность (частота) проявления гена в фенотипе среди всех его носителей, выраженная в процентах.
• Если пенетрантность менее 100% — это неполная пенетрантность (индивид имеет мутацию, но болезнь не проявляется).
• Пример: при ахондроплазии — 100% пенетрантность (все носители мутации имеют карликовость). При ретинобластоме (мутация гена RB1) — до 90% (часть носителей не заболевает).

4. Гетерогенность (генетическая гетерогенность):

• Один и тот же клинический фенотип может вызываться мутациями в разных генах (локусная гетерогенность) или разными мутациями в одном гене (аллельная гетерогенность).
• Пример: гликогеновая болезнь типа I вызывается мутацией в гене глюкозо-6-фосфатазы. Но есть и тип Ia, Ib, Ic, Iа — дефекты транспортеров этого фермента.

5. Дозировка гена (дозовый эффект):

• Увеличение (амплификация) или уменьшение (делеция) числа копий гена меняет количество синтезируемого белка, что может нарушать гомеостаз. Четко проявляется при хромосомных болезнях (трисомии — избыток продуктов многих генов).

5. Значение закона Бидла-Татума (один ген — один фермент) для понимания патогенеза моногенных болезней

Закон Бидла-Татума (1941): структура каждого фермента кодируется одним геном. В современном виде: один ген — один полипептид (так как фермент может состоять из нескольких субъединиц, кодируемых разными генами).

Значение для патогенеза моногенных болезней:

Этот закон является фундаментальной теоретической основой для понимания механизмов развития моногенных болезней. Он объясняет патогенез метаболических блоков.

Механизм (на примере фенилкетонурии):

1. Мутация гена: повреждение гена, кодирующего фермент фенилаланингидроксилазу (ФАГ).

2. Дефект фермента: активность фермента снижается или исчезает («метаболический блок»).

3. Биохимические нарушения:

• Накопление субстрата: фенилаланин (Фен) не превращается в тирозин, его концентрация в крови возрастает в 10–50 раз (гиперфенилаланинемия). Фен начинает метаболизироваться по альтернативным путям, образуя токсичные кетоновые тела (фенилпировиноградная, фенилмолочная кислоты).
• Дефицит продукта: снижается синтез тирозина, что ведет к дефициту тиреоидных гормонов, меланина (светлая кожа, голубые глаза) и катехоламинов.

4. Фенотипическое проявление (болезнь): накопление токсических метаболитов повреждает миелиновые оболочки нейронов, что приводит к тяжелой умственной отсталости.

Вывод: Закон Бидла-Татума позволяет выстраивать логическую цепочку: Мутация гена -> Дефект фермента -> Метаболический блок -> Накопление токсичного субстрата + Дефицит продукта -> Клинический синдром. Это понимание лежит в основе биохимической диагностики (поиск накопленного вещества) и патогенетической терапии (диета с исключением субстрата, заместительная терапия ферментом или продуктом).

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Патологической физиологии