Определение фармакологии как науки. Понятие о фармакодинамике, фармакокинетике и хронофармакологии. Факторы со стороны организма и лекарственного препарата, определяющие фармакологический эффект. Примеры из частной фармакологии.

Фармакология — СЗГМУ, Лечебное дело

Фармакология как наука

Фармакология (от греч. pharmakon — лекарство, logos — учение) — это фундаментальная медико-биологическая наука, изучающая взаимодействие химических соединений (лекарственных средств) с биологическими системами организма.

Основная цель фармакологии — понимание того, как лекарства влияют на живые организмы (фармакодинамика) и как организмы влияют на лекарства (фармакокинетика). На основе этих знаний разрабатываются принципы эффективной и безопасной фармакотерапии, а также стратегии создания новых лекарственных препаратов.

Основные разделы фармакологии

Фармакодинамика

Фармакодинамика (ФД) — раздел фармакологии, изучающий механизмы действия, биологические, физиологические и биохимические эффекты, а также локализацию действия лекарственных веществ в организме.

Механизм действия — это способ, которым лекарственное вещество на молекулярном уровне взаимодействует с клеткой-мишенью (рецептором, ионным каналом, ферментом, транспортной системой) для инициации последующих эффектов.
Примеры: Взаимодействие с рецепторами (агонизм/антагонизм), ингибирование ферментов (НПВС блокируют ЦОГ), модуляция ионных каналов (блокаторы кальциевых каналов), влияние на транспортные системы (ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов).
Фармакологический эффект — это наблюдаемое изменение функции органа или системы (например, снижение артериального давления, расширение бронхов, седация, диурез).
Типы действия:
Локальное (местное) — на месте аппликации (анестезия лидокаином в зоне инъекции).
Резорбтивное (системное) — после всасывания в кровоток (гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов).
Рефлекторное — через раздражение чувствительных нервных окончаний, что запускает рефлекторную дугу и изменяет функцию отдаленных органов (нашатырный спирт при стимуляции дыхательного центра).
Терапевтическая широта — диапазон доз между минимальной эффективной и минимальной токсической дозой.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) — раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределения, биотрансформации (метаболизма) и выведения лекарственных веществ из организма. Это «жизненный путь» лекарства в организме.

Включает четыре ключевых процесса (парадигма ADME — Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion):

1. Абсорбция (Всасывание) — процесс поступления лекарства из места введения в системный кровоток.

Факторы: Путь введения (энтеральный, парентеральный, ингаляционный), лекарственная форма (таблетка, раствор, мазь), растворимость, pH среды, моторика ЖКТ, кровоснабжение в месте введения. Важное понятие — биодоступность (F) — доля дозы, достигшая системного кровотока в неизмененном виде.

2. Распределение — обратимый процесс транспорта лекарства из крови в ткани и межклеточную жидкость.

Факторы: Объем распределения (Vd), связь с белками плазмы (альбумины и др.), барьеры организма (гематоэнцефалический, плацентарный, гематоофтальмический), сродство к жировой ткани (липофильность).

3. Метаболизм (Биотрансформация) — химическое превращение лекарственного вещества (обычно в печени) с участием ферментов (прежде всего, системы цитохрома P450).

Цель: Обычно — инактивация, гидрофилизация (облегчение выведения), реже — активация (пролекарства). Фазы метаболизма: I (окисление, восстановление, гидролиз) и II (конъюгация с эндогенными субстратами — глюкуроновой, серной кислотами, глутатионом).

4. Экскреция (Выведение) — удаление лекарственного вещества и его метаболитов из организма.

Основные пути: Почки (клубочковая фильтрация, канальцевая секреция — более пассивная/активная), желчь (энтерогепатическая циркуляция), легкие (летучие газы, спирты), слюна, пот, грудное молоко, кал. Период полувыведения (T1/2) — время, за которое концентрация препарата в крови снижается вдвое. Определяет кратность дозирования.

Хронофармакология

Хронофармакология — раздел фармакологии, изучающий зависимость фармакологических эффектов и фармакокинетики лекарственных средств от суточных (циркадных), сезонных и других биологических ритмов организма.

Ключевые понятия:
Хронофармакодинамика — зависимость чувствительности рецепторов-мишеней (или реактивности органов) от времени суток. Например, рецепторы к глюкокортикоидам максимально чувствительны утром.
Хронофармакокинетика — зависимость процессов всасывания (моторика ЖКТ, pH), распределения (циркадные колебания связывания с белками), метаболизма (активность ферментов печени) и выведения (скорость клубочковой фильтрации) от времени суток.
Практическое значение:
Кортикостероиды: Назначение утром (однократная доза в 6-8 утра) минимизирует угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (эффект обратной связи синхронизирован с пиком собственного кортизола).
Антигипертензивные: Многие препараты предпочтительнее принимать вечером (исследование HYGIA), чтобы предотвратить утренний подъем артериального давления («утренний шторм») и снизить риск сердечно-сосудистых катастроф.
Статины: Назначение на ночь эффективнее снижает синтез холестерина (активность ГМГ-КоА-редуктазы максимальна ночью), хотя современные статины (атипичные, длительного действия) можно принимать в любое время.

Факторы, определяющие фармакологический эффект

Любой эффект равен результату фармакокинетики (что организм делает с лекарством) и фармакодинамики (что лекарство делает с организмом). На них влияют факторы, связанные как с организмом, так и с препаратом.

Факторы со стороны организма (внутренние)

Возраст:
Дети (до 1 года): Недостаточная активность ферментов (глюкуронилтрансфераза), сниженный клиренс креатинина, повышенная проницаемость ГЭБ. Пример: Антибиотик левомицетин (хлорамфеникол) вызывает «серый коллапс» у новорожденных (незрелая печень не метаболизирует).
Пожилые (старше 65): Снижение клубочковой фильтрации (почки), снижение массы печени и печеночного кровотока, уменьшение мышечной массы (и увеличение жировой), изменение рецепторной чувствительности. Пример: Дигоксин выводится почками; его накопление (кумуляция) у пожилых может вызвать гликозидную интоксикацию (тошнота, брадикардия, нарушение зрения).
Пол: Различия в метаболизме ферментов (обычно у женщин активность изоферментов CYP3A4 выше), скорости клубочковой фильтрации и объеме распределения (влияние гормонального фона). Пример: Блокатор кальциевых каналов верапамил метаболизируется у женщин быстрее.
Генетические факторы / Фармакогенетика: Наследственные вариации активности ключевых ферментов биотрансформации.
Ацетилирование: Медленные ацетиляторы (полиморфизм N-ацетилтрансферазы) имеют высокий риск периферической нейропатии при лечении противотуберкулезным препаратом изониазидом.
CYP2D6: Плохой метаболизм кодеина (превращение в морфин) — у некоторых пациентов анальгезия не развивается, у других (ультрабыстрые метаболизаторы) риск токсичности (угнетение дыхания) при приеме кодеина.
Масса тела: Определяет объем распределения (Vd) для жирорастворимых препаратов (барбитураты, бензодиазепины) накапливаются в жировой ткани, что удлиняет их действие. Дозировки для водорастворимых препаратов (некоторые антибиотики) рассчитывают на поверхность тела.
Патологические состояния (заболевания):
Почечная недостаточность: Уменьшение экскреции → уменьшение дозы, увеличение интервала. Пример: Гентамицин выводится почками; при ХБП его кумуляция вызывает ото- и нефротоксичность.
Печеночная недостаточность (цирроз, гепатит): Снижение метаболизма (фаза I, фаза II) и синтеза альбумина → увеличение свободной фракции препарата и риск передозировки. Пример: Варфарин связывается с альбумином; снижение синтеза альбумина больной печенью повышает концентрацию свободного варфарина и риск кровотечений.
Сердечная недостаточность: Снижение печеночного кровотока (препараты с высоким печеночным клиренсом, например, лидокаин, метаболизируются медленнее) и скорости выведения.
Обезвоживание/Гипопротеинемия: Изменение объема распределения и свободной фракции.
Режим питания: Пища замедляет и снижает всасывание многих препаратов (барбитураты, макролиды), но усиливает всасывание жирорастворимых препаратов (сердечные гликозиды). Грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A4 в кишечнике.
Биологические ритмы (Хронофармакология): Как описано выше.
Взаимодействие с другими веществами: Фармакокинетическое (на уровне метаболизма — индукция/ингибирование ферментов печени) и фармакодинамическое (аддитивный, синергический, антагонистический) взаимодействие с другими лекарствами, алкоголем, никотином.

Факторы со стороны лекарства (внешние)

Химическая структура и физико-химические свойства:
Размер молекулы, растворимость в липидах и воде (коэффициент распределения), степень ионизации (pKa).
Пример: Бета-адреноблокаторы пропранолол (липофильный) проникает в мозг и вызывает седацию, а атенолол (гидрофильный) — нет.
Лекарственная форма:
Таблетки/капсулы: Медленное и неполное высвобождение. Таблетки с пролонгированным высвобождением (SR, ER) обеспечивают постоянную концентрацию.
Растворы: Быстрое и полное всасывание.
Трансдермальные системы (пластыри): Постоянная скорость поступления, минуя печень.
Ингаляции: Быстрое поступление в системный кровоток (дыхательные пути минуют печень).
Путь введения:
Энтеральный (per os, сублингвально, ректально): Зависимость от метаболизма «первого прохождения» (пресистемный метаболизм в печени / кишечнике). Пример: Биодоступность морфина при приеме внутрь ~25% из-за пресистемного метаболизма.
Парентеральный (в/в, в/м, п/к): В/в — 100% биодоступность, быстрое достижение пика. В/м/п/к — всасывание зависит от кровотока.
Доза и кратность введения: Дозозависимый эффект, кумуляция. Пример: Варфарин (антикоагулянт) — дозу подбирают по МНО (индивидуальный подбор из-за генетических факторов и взаимодействия с витамином К). Дигоксин (сердечный гликозид) — длительное применение, кумулятивный эффект (T1/2 ~36 часов).
Взаимодействие с другими лекарствами: Индукция (рифампицин — ускоряет метаболизм пероральных контрацептивов, снижая их эффективность) и ингибирование (кетаконазол — ингибирует CYP3A4, повышая концентрацию мидазолама и лоратадина).

Примеры из частной фармакологии

1. Фармакодинамика (пример): Опиоидный анальгетик Морфин.

Механизм: Агонист мю- и каппа-опиоидных рецепторов в ЦНС (пре- и постсинаптически). Связывание с рецептором → активация Gi-белка → ингибирование аденилатциклазы (снижение цАМФ) → закрытие потенциалзависимых Ca²⁺-каналов (уменьшение высвобождения «болевых» нейромедиаторов — вещества P, глутамата) и открытие K⁺-каналов (гиперполяризация постсинаптического нейрона).
Фармакологический эффект: Мощная анальгезия, эйфория, седация, угнетение дыхательного центра, сужение зрачков (миоз), запор (из-за усиления тонуса сфинктеров и замедления перистальтики).

2. Фармакокинетика (пример): Нестероидный противовоспалительный препарат Ибупрофен.

Всасывание: Быстро и полно всасывается в ЖКТ (биодоступность ~80%). Прием с пищей замедляет и снижает пик концентрации.
Метаболизм: Метаболизируется в печени (окисление и конъюгация).
Выведение: Выводится почками (менее 1% в неизмененном виде). T1/2 — 2-4 часа.

3. Хронофармакология (пример): Антигипертензивное средство Валсартан (антагонист рецепторов ангиотензина II).

Теория: Утром после пробуждения наблюдается физиологический подъем артериального давления (утренний подъем). Поэтому систематический вечерний прием блокатора ренин-ангиотензиновой системы (валсартана) может лучше контролировать пик давления и снизить риск инфаркта миокарда.

4. Факторы (пример): Антикоагулянт Варфарин.

Организм: Генетический полиморфизм CYP2C9 (фермент, метаболизирующий S-варфарин) и гена VKORC1 (рецептор — мишень варфарина). У носителей определенных аллелей риск кровотечений кратно выше при стандартной дозе. Патология печени (снижение синтеза факторов свертывания, которые и ингибирует варфарин) потенцирует эффект.
Препарат: Низкий индекс безопасности (терапевтический диапазон узкий — МНО 2,0-3,0). Лекарственное взаимодействие: аспирин (аддитивный атиагрегантный эффект), грейпфрутовый сок (ингибирует метаболизм), рифампицин (индукция метаболизма → снижение МНО).

Все вопросы раздела: подготовка к экзамену по Фармакологии