Холиномиметические средства. Классификация. Механизм действия. Влияние на различные органы

Фармакология — ПСБГПМУ, Стоматология

Определение и общая характеристика

Местные анестетики (МА) — это лекарственные средства, вызывающие обратимую блокаду проведения возбуждения по нервным волокнам в месте их введения/нанесения, приводящую к полной потере болевой чувствительности (анальгезии) и других видов чувствительности (тактильной, температурной) в ограниченной области тела без потери сознания. Основное клиническое применение — обеспечение локального обезболивания при хирургических, стоматологических, диагностических манипуляциях.

---

Классификация

1. По химической структуре (тип связи между ароматическим кольцом и аминогруппой)

|--------|-------|---------------|-------------|

| Сложные эфиры | -COO- (эфирная) | Кокаин, прокаин (новокаин), тетракаин (дикаин), бензокаин | Быстро гидролизуются псевдохолинэстеразой плазмы, короткая длительность (кроме кокаина), высокая аллергенность (метаболит — ПАБК) |

| Амиды | -NHCO- (амидная) | Лидокаин, артикаин, бупивакаин, мепивакаин, ропивакаин, этидокаин, прилокаин | Метаболизируются в печени (микросомальные ферменты), более стабильны, меньшая частота аллергии |

2. По длительности действия

Короткого действия (до 30–60 мин) — прокаин, хлорпрокаин.
Средней длительности (60–120 мин) — лидокаин, мепивакаин, прилокаин, артикаин.
Длительного действия (120–360 мин и более) — бупивакаин, ропивакаин, этидокаин, тетракаин.

3. По способности вызывать разные виды анестезии (клиническая классификация)

Поверхностные (терминальные) — хорошо проникают через неповрежденные слизистые и кожу. Примеры: кокаин, тетракаин, бензокаин, лидокаин (в аэрозоле), артикаин.
Инфильтрационные — вводятся в ткани, диффундируют к нервным окончаниям. Примеры: прокаин, лидокаин, артикаин, бупивакаин.
Проводниковые (регионарные) — вводятся вблизи нервного ствола. Примеры: лидокаин, артикаин, бупивакаин, ропивакаин.

---

Связь между химической структурой и действием

Общая формула местных анестетиков

Все МА содержат три функциональные части:

1. Ароматическое кольцо (липофильный центр) — обеспечивает гидрофобное взаимодействие с липидными мембранами и проникновение через гематоневральный барьер.

2. Промежуточная цепь (связь -COO- или -NHCO-) – определяет скорость метаболизма и аллергенность.

3. Третичная аминогруппа (гидрофильный центр, pKa 7.5–9.0) – обеспечивает растворимость в воде и ионизацию в тканях, что необходимо для взаимодействия с натриевым каналом.

Влияние отдельных структурных элементов

Тип связи (эфирная vs амидная)
Эфирная связь (R-COO-R') легко гидролизуется эстеразами плазмы, поэтому эфирные анестетики действуют коротко и выводятся быстрее.
Амидная связь (R-NHCO-R') гидролизуется только в печени (цитохром P-450), что обеспечивает большую стабильность и продолжительное действие.
Аллергические реакции чаще вызывают эфиры, так как их метаболит — парааминобензойная кислота (ПАБК) — является сильным аллергеном.

Липофильность (ароматическое кольцо)
Увеличение размера и гидрофобности кольца (например, в бупивакаине) повышает сродство к липидам, что увеличивает продолжительность действия и токсичность.
Меньшая липофильность (прокаин) – короткое действие и слабая токсичность.

Константа диссоциации (pKa)
МА являются слабыми основаниями. В тканях (pH~7.4) они существуют в виде равновесия между ионизированной (катион) и неионизированной (основание) формами.
Неионизированная форма (основание) проникает через фосфолипидный слой мембраны нейрона. Ионизированная форма (катион) связывается с рецептором натриевого канала изнутри.
Чем выше pKa препарата, тем больше его ионизированной формы при физиологическом pH и тем медленнее начало действия (так как для проникновения нужно больше времени в неионизированной форме).
Пример: прокаин (pKa≈8.9) начинает действовать медленно, а лидокаин (pKa≈7.9) – быстрее.

> [!example] Пример: Лидокаин имеет pKa ~7.9, поэтому при pH 7.4 около 76% препарата находится в ионизированной форме, 24% — в неионизированной. Этого достаточно для быстрой диффузии. В кислой среде (воспаление) ионизированной формы становиться больше, что снижает эффективность.

---

Механизм анестезирующего действия

Молекулярный механизм

Основное действие МА — обратимая блокада потенциал-зависимых натриевых каналов (Nav) на внутренней поверхности мембраны аксона нервного волокна.

1. В неактивированном состоянии натриевой канал закрыт.

2. При деполяризации мембраны конформация канала меняется: он открывается (активируется), затем инактивируется.

3. МА связываются с α-субъединицей натриевого канала в области S6 трансмембранного домена, доступ к которому открывается только при открытом или инактивированном состоянии (так называемая «использованная» блокада – use-dependent block).

4. Связывание ионизированного МА с рецептором стабилизирует инактивированное состояние канала, делая его неспособным к повторному открытию.

5. Натрий не поступает внутрь аксона, деполяризация не достигает порогового уровня, потенциал действия не генерируется и не распространяется.

Свойства блокады

Конкурентный характер по отношению к ионам натрия (связывание обратимое, может быть вытеснено высоким Na⁺).
Зависимость от частоты импульсации – чем чаще генерируются потенциалы действия, тем больше каналов находится в инактивированном состоянии и тем сильнее блокада (частотно-зависимая блокада).
Чувствительность к pH – в кислой среде (воспаление) МА имеет больше ионизированной формы, но она не проникает через мембрану, поэтому до рецептора доходит меньше препарата – снижение эффективности.

Особенности блокады разных типов нервов

Миелинизированные волокна (A-β, A-δ, B) – блокада наступает быстрее при воздействии на перехваты Ранвье.
Немиелинизированные волокна (C) – блокируются позже, так как требуют большего накопления препарата.
Порядок выключения чувствительности: сначала болевая, затем температурная, потом тактильная, в последнюю очередь – двигательная (о чём свидетельствует сохранение мышечного тонуса на начальном этапе анестезии).

> [!simple] Простыми словами: Местные анестетики проникают внутрь нервной мембраны, связываются с «воротами» для ионов натрия и заклинивают их в закрытом состоянии. Без притока натрия нерв не может передать болевой импульс. При этом чувство прикосновения и движение исчезают позже боли, так как для их блокады требуется больше анестетика.

---

Факторы, влияющие на длительность и выраженность анестезии

1. pH среды тканей

В норме pH~7.4. При воспалении (абсцесс, флегмона) pH может снижаться до 5–6.
Кислая среда увеличивает долю ионизированной формы → меньше препарата проникает через мембрану → снижение активности.
Коррекция: введение бикарбоната натрия в раствор МА повышает pH и усиливает анестезию в воспалённых тканях.

2. Васкуляризация тканей и локальный кровоток

Усиление кровотока (сосудорасширяющие свойства МА, лихорадка, гиперемия) ускоряет вымывание препарата – снижает длительность действия.
Уменьшение кровотока (добавление вазоконстриктора, холод, шок) – увеличивает длительность в 2–5 раз.

3. Липофильность и белоксвязывающая способность

Препараты с высокой связываемостью с белками плазмы (бупивакаин – 95%) медленнее покидают кровь и дольше задерживаются в месте введения → более продолжительное действие.
Высокая липофильность обеспечивает большее накопление в жировой ткани, что также удлиняет действие.

4. Концентрация и доза

Увеличение концентрации препарата прямо пропорционально глубине и продолжительности блокады (в пределах терапевтического диапазона).
Однако передозировка ведёт к системной токсичности.

5. Добавление вазоконстрикторов

Адреналин (эпинефрин) в концентрациях 1:100000 – 1:200000 или норадреналин (норпенифрин) сужают сосуды → уменьшают локальный кровоток → замедляют резорбцию МА → продлевают анестезию на 30–60%.
Позволяют снизить общую дозу МА и риск токсических реакций.
Противопоказаны при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, тиреотоксикозе, одновременном приёме ингибиторов МАО или трициклических антидепрессантов.

6. Тип нервных волокон

Волокна малого диаметра (C, A-δ) блокируются быстрее и при меньшей концентрации; крупные моторные (A-α) – дольше и при больших дозах.
Миелинизация замедляет проникновение анестетика к перехватам Ранвье.

---

Виды анестезии и выбор препаратов

1. Поверхностная (терминальная, аппликационная) анестезия

Цель: обезболивание слизистых оболочек, кожи, ран.
Механизм: анестетик наносится на поверхность, проникает к нервным окончаниям (эпителий, слизистая). Без введения вглубь.
Способы: аэрозоли, гели, растворы, спреи, мази.
Препараты:
Лидокаин (10% спрей, 2–5% гель) – короткое действие (15–30 мин).
Тетракаин (0.5–2% раствор/гель) – длительное действие (40–60 мин), токсичен (применяется только местно).
Бензокаин (5–20% мазь/порошок) – низкая токсичность, но слабая проницаемость (используют только на слизистые).
Артикаин (при аппликации на слизистую рта даёт эффект через 1–2 мин).
Выбор: для неповрежденной кожи – лидокаин (ЭМЛА – крем, содержащий смесь лидокаина и прилокаина), для слизистых – лидокаин, тетракаин, бензокаин.

2. Инфильтрационная анестезия

Цель: блокада мелких нервных окончаний и мелких ветвей путём пропитывания тканей раствором МА.
Техника: послойное введение в ткани (кожа, подкожная клетчатка, мышцы, надкостница).
Препараты:
Лидокаин (0.5–1%), Артикаин (1–2%) – средняя длительность, быстрое начало (1–2 мин).
Прокаин (0.25–0.5%) – короткое действие (30–60 мин), менее токсичен, но часто вызывает аллергию.
Бупивакаин (0.25–0.5%) – длительная анестезия (3–8 ч), начало через 5–10 мин.
Выбор: для коротких манипуляций (удаление зуба, биопсия) – лидокаин или артикаин; для длительных (грыжесечение, кесарево сечение) – бупивакаин с адреналином.

3. Проводниковая (регионарная) анестезия

Цель: блокада крупных нервных стволов или сплетений.
Виды: проводниковая (мандибулярная, плечевого сплетения), эпидуральная, спинальная, внутривенная регионарная (Биера).
Препараты:
Лидокаин (1–2%) – быстрый эффект (5–10 мин), длится до 1.5–2 ч.
Артикаин (4%) – отличная диффузия, используется в стоматологии для мандибулярной анестезии.
Бупивакаин (0.375–0.5%) – медленное начало (15–20 мин), длительность 4–8 ч.
Ропивакаин (0.2–0.75%) – аналог бупивакаина, но менее кардиотоксичен (выбор для эпидуральной аналгезии).
Прокаин (2–5%) – только для проводниковой анестезии без вазоконстриктора, короткое действие.
Выбор: для операций средней длительности – лидокаин, для длительных – ропивакаин/бупивакаин.

4. Спинальная и эпидуральная анестезия

Требуется высокая очистка (беспирогенность, отсутствие консервантов).
Спинальная: гипербарический раствор с глюкозой для контроля уровня блокады. Используют лидокаин (2–5%), бупивакаин (0.5%), ропивакаин (0.5%).
Эпидуральная: лидокаин (1–2%), бупивакаин (0.25–0.5%), ропивакаин (0.2–0.5%).

> [!example] Пример выбора при операции на нижней конечности:

> * Если операция короткая (извлечение штифта) – лидокаин 2% 5 мл спинально.

> * Если протезирование коленного сустава – бупивакаин 0.5% 3–4 мл спинально или эпидуральная аналгезия с ропивакаином.

---

Применение в стоматологии

Препараты первого ряда

Артикаин (Ultracaine, Ubistesin) – самый популярный из-за:
Высокой диффузии (проникает через кортикальную пластинку кости).
Быстрого начала (1–2 мин).
Coотношения риск/польза (меньшая токсичность по сравнению с лидокаином в равных дозах).
Выпускается с адреналином 1:10000 или 1:200000.
Мепивакаин (Scandonest, Mepivastezin) – без вазоконстриктора (используют при гипертензии, тиреотоксикозе, сахарном диабете), слабее по длительности, чем артикаин.
Лидокаин (Xylocaine) – стандартный препарат, но уступает артикаину по глубине и длительности при инфильтрации в области нижней челюсти.

Виды анестезии в стоматологии

Аппликационная – гель лидокаина/бензокаина на слизистую перед инъекцией (снижает боль от укола).
Инфильтрационная – ведение в области верхней челюсти (корни, слизистая).
Проводниковая – мандибулярная (n. alveolaris inferior), туберальная, интралигаментарная.

Особенности вазоконстрикторов

Стандартная доза адреналина – 1:100000 (10 мкг/мл) – максимальная разовая 0.2 мг (для здорового взрослого).
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями – мепивакаин без адреналина или лидокаин с норадреналином (1:30000).
Адреналин противопоказан при феохромоцитоме, тиреотоксикозе, закрытоугольной глаукоме, приёме β-блокаторов (риск гипертонического криза).

---

Побочные эффекты

Системная токсичность (связана с поступлением МА в общий кровоток)

1. Центральная нервная система (ЦНС)

Ранние симптомы: головокружение, металлический привкус во рту, онемение губ и языка, тремор, нистагм.
Средняя степень: генерализованные судороги (клонико-тонические) → угнетение дыхания.
Тяжёлая степень: кома, остановка дыхания.
Лечение: оксигенотерапия, противосудорожные (диазепам, тиопентал), миорелаксанты при необходимости.

2. Сердечно-сосудистая система (ССС)

Прямое миокардиодепрессивное действие: снижение сократимости, минутного объёма, артериального давления.
Аритмии: брадикардия, удлинение PQ, расширение QRS, желудочковые тахиаритмии (вплоть до фибрилляции).
Кардиотоксичность – наиболее опасна для бупивакаина (худшая токсичность из всех амидов, аритмия может возникнуть внезапно на фоне малых изменений ЭКГ).
Лечение гипотензии: симпатомиметики (эфедрин, адреналин), инфузия кристаллоидов. Для аритмий – лидокаин или амиодарон (системная токсичность лидокаином не лечится его же – используют другие препараты).

Аллергические реакции

Истинная аллергия на эфирные МА (прокаин, тетракаин) встречается чаще (до 2–3% пациентов).
Амидные МА (лидокаин, артикаин) исключительно редко дают анафилаксию (описаны единичные случаи).
Проявления: крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилактический шок.
Диагностика: кожные пробы (скарификационные) с концентрированным разведением.
При подтверждённой аллергии на амиды – использование бензокаина (эфир) или проведение десенсибилизации (крайне редко).

Местные осложнения

Гематома – повреждение сосуда при инъекции.
Некроз – при введении в ткани с плохим кровоснабжением (особенно с адреналином в пальцах, ушной раковине, кончике носа – противопоказано!).
Паралич нерва (неврит, невралгия) – при введении в фасциальное влагалище нерва с большой концентрацией или с адреналином.
Токсическая реакция на место введения (отёк, гиперемия, болезненность) – особенно при нарушении техники стерильности.

Влияние на плод

Бензокаин – может вызывать метгемоглобинемию у плода (особенно у недоношенных).
Все амиды проходят через плаценту. Бупивакаин и ропивакаин – наиболее безопасны при эпидуральной аналгезии в родах.

> [!critical] Ключевой факт: Местные анестетики блокируют потенциал-зависимые натриевые каналы в состоянии инактивации, что требует комбинации липофильной (проникновение через мембрану) и ионизированной (связывание с рецептором) форм. Эффективность сильно снижается в кислой среде воспаления и при интенсивном кровотоке. Добавление вазоконстриктора (адреналина) – стандарт для продления анестезии, но противопоказано в пальцах, ушах, половом члене и при жизнеугрожающей системной токсичности (кардиоваскулярной и церебральной). Артикаин – препарат выбора в стоматологии (высокая диффузия, низкая токсичность). Бупивакаин – максимально длительный, но и с наибольшей кардиотоксичностью.

---

Итог. Местные анестетики – группа обратимых блокаторов натриевых каналов, различающихся по химической структуре (эфиры/амиды), продолжительности действия и степени диффузии. Их эффективность зависит от pH, кровотока, дозы и липофильности. Правильный выбор минералогического препарата и техники анестезии (поверхностная, инфильтрационная, проводниковая) с учётом вазоконстрикторов и противопоказаний является основой безопасного и качественного обезболивания в хирургии и стоматологии.

Все вопросы раздела: Подготовка к экзамену по Фармакологии